คนไทยแพ้ยา ‘ผิวหนังหลุดลอก’ อันดับ 2 ของโลก!

thairath140218_001กรมวิทยาศาสตร์การแพทย์ พัฒนาเครือข่ายด้านเภสัชพันธุ์ศาสตร์ เพื่อศึกษาพันธุกรรมของมนุษย์ ที่มีผลต่อการเกิดผลข้างเคียงหรือการตอบสนองต่อยา หวังลดอาการแพ้ยารุนแรง หลังสำรวจพบ คนไทยมีปัญหาผื่นแพ้รุนแรง ชนิดผิวหนังหลุดลอก สูงเป็นอันดับสองของโลก รองจากประเทศสหรัฐอเมริกา…

นายแพทย์อภิชัย มงคล อธิบดีกรมวิทยาศาสตร์การแพทย์ กล่าวว่า ปัจจุบันได้มีการศึกษาด้าน “เภสัชพันธุศาสตร์” เพิ่มมากขึ้น เนื่องจากช่วยเหลือให้ผู้ป่วยได้รับยาที่มีประสิทธิผลและมีประสิทธิภาพสูง มีผลข้างเคียงจากการใช้ยาน้อย ซึ่งอาจกล่าวได้ว่า การจัดยาตามลักษณะพันธุกรรม (tailor made medicine) กำลังกลายเป็นส่วนหนึ่งของเวชปฏิบัติ ทั้งนี้ในประเทศยุโรปและสหรัฐอเมริกา ได้มีการศึกษาวิจัยเรื่องพันธุศาสตร์มานานแล้ว แต่ข้อมูลการศึกษาดังกล่าว ไม่สามารถนำมาใช้กับคนไทยโดยตรง ด้วยเหตุที่ประชากรอาเซียน รวมถึงประชากรไทย มีลักษณะพันธุกรรมที่จำเพาะ และมีปัญหาจากการใช้ยาที่แตกต่างกัน ประเทศไทยจึงต้องมีการศึกษาลักษณะพันธุกรรมของคนไทย และจำเป็นต้องมีการพัฒนาเครือข่ายการวิจัยทางด้านเภสัชพันธุศาสตร์ในประเทศไทย เพื่อค้นหาปัจจัยเสี่ยงของการเกิดผื่นแพ้ยาและผลข้างเคียงอื่นๆ ของยาที่พบได้บ่อยในประเทศไทย เพื่อให้ได้ผลการวิจัยที่สามารถนำไปประยุกต์ใช้ในการให้บริการ การตรวจหาลักษณะพันธุกรรมในยีนที่มีความสำคัญทางคลินิกประเทศไทย

เนื่องจากทางกรมวิทยาศาสตร์การแพทย์ได้มีความตระหนักในเรื่องนี้ จึงได้มีโครงการความร่วมมือกับ Center for Integrative Medical Sciences สถาบัน RIKEN ประเทศญี่ปุ่น โดยได้ดำเนินการร่วมวิจัยตั้งแต่ปี 2549 โดยความร่วมมือในระยะที่ 3 นี้จะไปสิ้นสุด ในปี 2561 เพื่อสนับสนุนนักวิจัยไทย ทั้งภายในกรมวิทยาศาสตร์การแพทย์และจากมหาวิทยาลัยต่างๆ ในการทำวิจัยเภสัชพันธุศาสตร์

ข้อมูลจากศูนย์เฝ้าระวังความปลอดภัยผลิตภัณฑ์ทางการแพทย์ ของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (อย.) สำรวจพบปัญหาผื่นแพ้รุนแรงจากการแพ้ยาชนิดที่มีการหลุดลอกของผิวหนัง หรือ Stevens-Johnson Syndrome / Toxic Epidermal Necrolysis ในประเทศไทยสูงเป็นอันดับสองของโลก รองจากประเทศสหรัฐอเมริกานั้น ยิ่งทำให้การศึกษาวิจัยทางเภสัชพันธุศาสตร์เป็นเรื่องจำเป็นเร่งด่วนที่ต้องดำเนินการ กรมวิทยาศาสตร์การแพทย์เห็นถึงความสำคัญของการดำเนินการวิจัยและการให้บริการทางเภสัชพันธุศาสตร์ เพื่อประโยชน์ต่อการให้บริการสุขภาพในระบบสาธารณสุขของประเทศไทย ซึ่งแน่นอนว่าจำเป็นต้องมีการดำเนินการในรูปแบบเครือข่ายที่มีการประสานงาน กันระหว่างโรงพยาบาลที่มีการรักษาผู้ป่วย

ศูนย์เฝ้าระวังความปลอดภัยด้านผลิตภัณฑ์สุขภาพ สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา และนักวิจัยจากสถาบันชีววิทยาศาสตร์ทางการแพทย์และสาธารณสุข กรมวิทยาศาสตร์การแพทย์ กระทรวงสาธารณสุข และจากมหาวิทยาลัยต่างๆ จึงได้มีนโยบายสนับสนุนการดำเนินงานโครงการพัฒนาเครือข่ายการศึกษาทางเภสัชพันธุศาสตร์ เพื่อการลดค่าใช้จ่ายทางการแพทย์ โดยการใช้ยาเฉพาะบุคคลระยะที่ 2 ในปีงบประมาณ 2557–2559 โดยจัดให้มีการประชุมการพัฒนาเครือข่ายการศึกษาทางเภสัชพันธุศาสตร์ขึ้นเมื่อเร็วๆ นี้ เพื่อสรุปผลการดำเนินการโครงการระยะที่ 1 ที่พบปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมสำหรับผู้ป่วยที่แพ้ยาต้านจุลชีพ Cotrimoxazole ยากันชัก Phenobarbital  และอธิบายแนวทางการพัฒนาเทคนิควิธีการตรวจยีนเสี่ยงที่ได้จากผลจากการศึกษา ให้มีวิธีการตรวจที่เหมาะสมกับระดับความสามารถของห้องปฏิบัติการในประเทศไทย เพื่อนำผลการวิจัยมาใช้ในการดูแลผู้ป่วย ได้อย่างมีประสิทธิภาพมากยิ่งขึ้น.

ที่มา: ไทยรัฐ 18 กุมภาพันธ์ 2557

Advertisements

ตรวจยีนแพ้ยา-ทำนายโรคจากน้ำลาย

thairath130701_001นายนเรศ ดำรงชัย ผอ.ศูนย์ความเป็นเลิศด้านชีววิทยาศาสตร์ (TCELS) กระทรวงวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี เปิดเผยว่า ทีเซลส์ ร่วมกับ สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา, สมาคมเภสัชกรการอุตสาหกรรม (ประเทศไทย), คณะเภสัชศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย, สมาคมอุตสาหกรรมเทคโนโลยีชีวภาพ ไทย และสมาคมไทยอุตสาหกรรมผลิตยาแผนปัจจุบัน จะจัดงานประชุมนานาชาติด้านชีววิทยาศาสตร์ ASEAN Life Sciences Conference and Exhibition 2013 เป็นครั้งแรกของภูมิภาค ระหว่างวันที่ 17-19 ก.ค.นี้ ที่ศูนย์การประชุมแห่งชาติสิริกิติ์ เพื่อเตรียมความพร้อมและสร้างความมั่นใจให้กับ อุตสาหกรรมชีววิทยาศาสตร์ของกลุ่มประเทศอาเซียน ซึ่งการประชุมครั้งนี้ไฮไลต์ของงานอยู่ที่การค้นพบของนักวิจัยโครงการเภสัชพันธุศาสตร์ โรงพยาบาลรามาธิบดี ที่สามารถตรวจยีนแพ้ยาและทำนายโรคต่างๆ จากน้ำลายโดยไม่ต้องเจาะเลือด ซึ่งรูปแบบ การตรวจลักษณะนี้ถือเป็นครั้งแรกของประเทศ.

ที่มา : ไทยรัฐ 1 กรกฎาคม 2556

ปฏิบัติการ “รู้ทันโรค” “เภสัชพันธุศาสตร์” เครื่องมือใหม่มนุษยชาติสานฝันอาเซียนสร้างสังคมสุขภาพดี

thairath130122_001a“เภสัชพันธุศาสตร์”

ศาสตร์ที่ถูกพูดถึงมากในรอบ 5-6 ปีที่ผ่านมา เพราะเป็นหนึ่งในเครื่องมือพิเศษ ที่การแพทย์เฉพาะบุคคล ใช้ในการวิจัยสืบค้นเพื่อการรักษาที่มีประสิทธิภาพ

ด้วยเป็นความหวังของการมีอายุยืนยาวอย่างมีสุขภาพดี

แม้ว่าจากอดีตจนถึงทุกวันนี้ “ยา” คือ เครื่องมือสำคัญและมีความจำเป็นในการรักษาโรคต่างๆ แต่เราคงไม่สามารถปฏิเสธได้ว่า มียาหลายชนิดที่สามารถรักษาคนคนหนึ่งได้ผล แต่กลับใช้ไม่ได้ผลกับอีกหลายคน ที่ซ้ำร้ายไปกว่านั้นคือ หากโชคร้ายอาจเจออาการข้างเคียงซึ่งเป็นผลจากยาตัวเดียวกันนั้นจนเกิดอาการเจ็บป่วยด้วยโรคใหม่ หรือมีอาการป่วยเพิ่มมากขึ้นกว่าเดิม และมีบางรายที่หนักหนาสาหัสถึงขั้นเสียชีวิต

ข้อมูลของ ศูนย์ติดตามความปลอดภัยจากการใช้ผลิตภัณฑ์สุขภาพ สำนักงานเลขาธิการอาหารและยา (อย.) ระบุว่า ได้รับรายงานจากโรงพยาบาลต่างๆ ถึงอาการไม่พึงประสงค์จาก ภาวะแพ้ยาในกลุ่มอาการสตีเวนส์ จอห์นสัน โดยผิวหนังและเยื่อเมือกบุอวัยวะภายในต่างๆ จะถูกทำลายอย่างรุนแรงหลังการใช้ยา จนอาจถึงขั้นเสียชีวิตได้ จำนวน 1,192 ราย ในระยะเวลา 5 ปี การรักษาผู้ป่วยแต่ละรายจะมีค่าใช้จ่ายประมาณ 100,000 บาท ทำให้ประเทศต้องสิ้นเปลืองงบประมาณในการรักษาเป็นจำนวนถึง 119,200,000 บาท

จากความสิ้นเปลืองและความสูญเสียที่เกิดขึ้นซ้ำแล้วซ้ำเล่า ศูนย์ความเป็นเลิศด้านชีววิทยา-ศาสตร์ (องค์การมหาชน) หรือ TCELS กระทรวงวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี จึงให้การสนับสนุนการศึกษาวิจัยกับ คณะแพทยศาสตร์ โรงพยาบาลรามาธิบดี ภายใต้ชื่อ โครงการ “เภสัชพันธุศาสตร์ (Pharmacogenomics)” โดยมี ศ.ดร.วสันต์ จันทราทิตย์ ผอ.โครงการเภสัชพันธุศาสตร์ เป็นหัวหน้าทีม ทำการศึกษาวิจัยอย่างจริงจัง จน คณะผู้วิจัยค้นพบยีนแพ้ยาต้านไวรัสเอดส์ เนวิราปิน และสตาร์วูดีน ซึ่งถือเป็นการค้นพบครั้งแรกของโลก โดยนักวิจัยไทยในโครงการเภสัชพันธุศาสตร์ศึกษาร่วมกับสถาบันวิจัยจีโนมริเกน ประเทศญี่ปุ่น หลังจากนั้น “เภสัชพันธุศาสตร์” ศาสตร์ที่หลายคนไม่รู้จัก ก็เริ่มแพร่หลายไปสู่ระดับภูมิภาคเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ ที่แม้จะมีการศึกษาอยู่บ้าง แต่ก็เป็นไปอย่างกระจัดกระจาย แบบต่างคนต่างทำ ไม่มีการประสานกันในเรื่ององค์ความรู้ให้เกิดการตกผลึกแต่อย่างใด

และเป็นที่น่ายินดีที่หลายประเทศในอาเซียนตระหนักถึงความสำคัญของเภสัชพันธุศาสตร์ ถึงขั้นมีการรวมตัวกันจัดประชุมนานาชาติด้านเภสัชพันธุศาสตร์ ขึ้นในประเทศไทย โดย ศูนย์ความเป็นเลิศด้านชีววิทยาศาสตร์ (องค์การมหาชน) หรือ TCELS เป็นเจ้าภาพ เมื่อวันที่ 14-16 ม.ค.ที่ผ่านมา โดยเชิญนักวิจัยระดับหัวกะทิจากสิงคโปร์ มาเลเซีย อินโดนีเซีย และไทย มาวางกรอบศึกษาพันธุกรรมในระดับจีโนมมุ่งรักษาเฉพาะบุคคล

นายวรวัจน์ เอื้ออภิญญกุล รมว.วิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี กล่าวว่า เภสัชพันธุศาสตร์เป็นความหวังของมวลมนุษยชาติ ที่ต้องการมีชีวิตยืนยาวอย่างมีสุขภาพดี ด้วยเพราะศาสตร์นี้ศึกษาความหลากหลายทางพันธุกรรมมนุษย์ที่ส่งผลต่อยาที่ใช้แตกต่างกันในแต่ละบุคคลเพื่อนำองค์ความรู้ที่ได้ไปพัฒนาการตรวจทางห้องปฏิบัติการ เป็นข้อมูลประกอบการตัดสินใจทางการแพทย์ในการปรับใช้ยาที่เหมาะสมต่อการรักษาเฉพาะ การจัดการประชุมครั้งนี้จึงเป็นจุดเริ่มต้นของการเชื่อมโยงเครือข่ายเภสัชพันธุศาสตร์ในกลุ่มประเทศเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ มาร่วมรับฟังความคืบหน้าและแบ่งปันประสบการณ์ เพื่อการวางกรอบการศึกษาอย่างเป็นระบบต่อไป

ย้ำอีกระลอกด้วย ดร.นเรศ ดำรงชัย ผอ.TCELS ที่ระบุว่า การประชุมครั้งนี้ ถือเป็นความคืบหน้าครั้งสำคัญ แสดงถึงความต่อเนื่องของความร่วมมือระหว่างประเทศ ซึ่ง TCELS ตั้งใจจะให้การสนับสนุนอย่างต่อเนื่องจนกว่าศาสตร์ด้านนี้จะแพร่หลายออกไปเกิดประโยชน์ต่อประชาชนให้มากยิ่งขึ้น ทั้งนี้ จากข้อมูลที่ได้ระหว่างงานประชุมพบว่าโครงการเภสัชพันธุศาสตร์ของประเทศไทยก้าวหน้าไปมากเมื่อเทียบกับประเทศเพื่อนบ้านในภูมิภาคเอเซียนที่เข้าร่วมประชุมในครั้งนี้ กล่าวคือ ไทยเป็นประเทศแรกในอาเซียนที่สามารถนำองค์ความรู้ที่ได้จากการวิจัยและพัฒนาไปประยุกต์ใช้อย่างเป็นระบบกับผู้มาใช้บริการหรือผู้ป่วยของโรงพยาบาล ทั้งทางด้านเภสัชพันธุ-ศาสตร์ซึ่งเป็นการเปลี่ยนชนิดหรือปรับขนาดของยาที่ใช้ ตามพันธุกรรมของบุคคลและการสืบค้นตำแหน่งพันธุกรรมที่ผิดปกติ อันเป็นสาเหตุของโรคทางพันธุกรรม และโรคมะเร็งเพื่อหาทางรักษาเฉพาะบุคคลต่อไป

thairath130122_001b

นอกจากนี้ที่ประชุมยังมีการนำเสนอข้อมูลด้านเภสัชพันธุศาสตร์ให้กับผู้แทนจากแต่ละประเทศ เพื่อในอนาคตจะสามารถคัดเลือกยาที่เหมาะสมต่อประชากรส่วนใหญ่สามารถใช้ยาที่ผ่านการคัดสรรได้ผลดีและลดปัญหาผลข้างเคียงจากการใช้ยา นอกเหนือไปจากเกณฑ์การคัดเลือกจากราคายา

ด้าน ศ.ดร.วสันต์ จันทราทิตย์ กล่าวว่า พันธุกรรมระดับจีโนมทางการแพทย์และการรักษาเฉพาะบุคคล เป็นศาสตร์ว่าด้วยการศึกษาระดับพันธุกรรมเพื่อหาจุดหรือตำแหน่งบนจีโนมที่เป็นต้นเหตุหรือเป็นปัจจัยร่วมที่ก่อให้เกิดโรค เพื่อใช้ตำแหน่งเหล่านั้นเป็นตัวบ่งชี้ความเสี่ยงที่บุคคลนั้นจะเกิดโรคดังกล่าวในอนาคตเพื่อหาทางป้องกัน รวมทั้งการพัฒนาชุดตรวจทางห้องปฏิบัติการที่ตรวจหาตำแหน่งดังกล่าวได้อย่างแม่นยำและรวดเร็วก่อนอาการปรากฏ ทำให้สามารถคิดหาวิธีรักษาได้ทันท่วงทีโดยมีเภสัชพันธุศาสตร์เป็นเครื่องมือพิเศษหนึ่งในหลายชนิดที่การแพทย์เฉพาะบุคคลใช้ในการวิจัยสืบค้นเพื่อการรักษาที่มีประสิทธิภาพ

“ที่ประชุมได้คัดเลือกให้ประเทศไทยเป็นแกนนำในการผลักดันเรื่องเภสัชพันธุ-ศาสตร์ในกลุ่มประเทศเอเชียตะวันออกเฉียงใต้หรืออาเซียน” ศ.ดร.วสันต์กล่าว

ทีมข่าววิทยาศาสตร์ คงต้องขอฝากความหวังกับปฏิบัติการสานฝันของประเทศในกลุ่มอาเซียนในอันที่จะใช้เภสัชพันธุศาสตร์เป็นตัวช่วยเพื่อให้มนุษยชาติก้าวไปถึงฝั่นฝันของการมีอายุยืนยาวอย่างมีสุขภาพดี เพราะไม่ว่าจะเป็นยุคดึกดำบรรพ์ ยุคดิจิตอล แต่สิ่งหนึ่งซึ่งเป็นยอดปรารถนาของมนุษยชาติ คือ….

“อโรคยา ปรมาลาภา” ความไม่มีโรคเป็นลาภอันประเสริฐ…

 

ทีมข่าววิทยาศาสตร์

ที่มา : ไทยรัฐ  21 มกราคม 2556

เภสัชพันธุศาสตร์ Pharmacogenomics โดย วิจิตรา ทัศนียกุล

เภสัชพันธุศาสตร์ Pharmacogenomics

 โดย วิจิตรา ทัศนียกุล Wichittra Tassaneeyakul

“ ลางเนื้อชอบลางยา”

           เป็นที่ทราบกันดีแล้วว่าการใช้ยาเพื่อรักษาโรคในผู้ป่วยแต่ละรายถึงแม้จะเป็นชนิดเดียวกันแต่อาจให้ผลในการรักษาที่แตกต่างกัน ทั้งนี้เนื่องจากความแตกต่างในการตอบสนองต่อยาของผู้ป่วยอาจเป็นผลมาจากปัจจัยต่างๆหลายปัจจัย  เช่น พยาธิสรีรวิทยา สิ่งแวดล้อมของผู้ป่วย (เช่น อาหาร การสูบบุหรี่) รวมทั้งลักษณะทางพันธุกรรมของผู้ป่วยเช่นความผิดแผกทางพันธุกรรมของเอนไซม์ที่ทำหน้าที่เปลี่ยนแปลงยา (metabolism) หรือความผิดแผกของความไว (sensitivity) ในการตอบสนองต่อยา ซึ่งศาสตร์ที่ศึกษาเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างองค์ประกอบทางพันธุกรรมกับการตอบสนองต่อยาหรือการเกิดพิษของยานี้เรียกว่าเภสัชพันธุศาสตร์ (pharmacogeneticsหรือ pharmacogenomics)  ซึ่งปัจจุบันนี้เภสัชพันธุศาสตร์เป็นศาสตร์แขนงหนึ่งที่ได้รับความสนใจอย่างมาก โดยเภสัชพันธุศาสตร์นี้เป็น การศึกษาความหลากหลายของลักษณะทางพันธุกรรม (genetic polymorphisms) ในจีโนมมนุษย์ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการต่างๆ โดยครอบคลุมตั้งแต่การนำความรู้ทางด้านพันธุศาสตร์มาใช้ ในการทำนายการตอบสนองต่อยา การเลือกใช้ยาและขนาดยาที่เหมาะสม การค้นหา และ การพัฒนายาใหม่ที่เหมาะสมเฉพาะกลุ่มประชากร ซึ่งสิ่งเหล่านี้มาจากองค์ความรู้พื้นฐานว่ามนุษย์แต่ละคนมีความแตกต่างของรหัสดีเอ็นเอในยีนที่เกี่ยวข้องกับวิถีพยาธิกำเนิดของโรค (pathogenesis pathways) ยีนที่เกี่ยวข้องกับการออกฤทธิ์ของยาหรือเภสัชพลศาสตร์(pharmacodynamic) และยีนที่เกี่ยวข้องกับเภสัชจลนศาสตร์ (pharmacokinetics) การทราบความแตกต่างเหล่านี้โดยละเอียด ย่อมจะนำไปสู่องค์ความรู้ที่เกี่ยวข้องกับสาเหตุของโรค การเลือกใช้ยาตามความเหมาะสมกับโรค การเลือกขนาดยาที่เหมาะสม เพื่อให้เกิดประโยชน์ในการรักษาสูงสุด และ ลดอาการอันไม่พึงประสงค์จากการใช้ยากับผู้ป่วย อย่างไรก็ตามการประยุกต์ใช้ความรู้ทางเภสัชพันธุศาสตร์ในเวชปฏิบัติ มีความจำเป็นอย่างยิ่งที่ต้องมีการศึกษาวิจัยเพิ่มเติมเกี่ยวกับอิทธิพลของยีนที่ทำให้เกิดลักษณะทางคลินิก และการตอบสนองต่อยา ในแง่ของความจำเพาะของความแปรผันทางพันธุกรรมในแต่ละเชื้อชาติ ไม่เพียงแพทย์เท่านั้นที่ต้องมีการปรับตัวให้ทันกับความก้าวหน้าที่เกิดขึ้น บุคลากรอื่นๆ ทางสาธารณสุข รวมถึงนักวิจัยสาขาต่างๆ จำเป็นต้องอาศัยความรู้บูรณาการในศาสตร์แต่ละแขนง เช่น การใช้ความรู้ทางชีวสารสนเทศ(bioinformatics) มาจัดเก็บ รวบรวม เปรียบเทียบ สืบค้น วิเคราะห์ข้อมูลทางชีววิทยาอย่างเป็นระบบ การศึกษาการแสดงออกของยีนในระดับ mRNA ภายในเซลล์(transcriptomics) การศึกษาโปรตีโอมิกส์ (proteomics) ในด้านโครงสร้าง ประเภท ปริมาณ และหน้าที่ของโปรตีนที่แต่ละเซลล์สร้างขึ้น  ร่วมกับศาสตร์สาขาอื่นๆ อีกจำนวนมาก เช่น metabolomics, phenomics, infectomics เป็นต้น เพื่อให้ได้มาซึ่งองค์ความรู้ที่จำเพาะของลักษณะทางพันธุกรรมในเชิงลึกจนนำไปประยุกต์ใช้ในการรักษาผู้ป่วยในเวชปฏิบัติได้

ความแตกต่างของลำดับเบสของดีเอ็นเอในมนุษย์ (Variation in human DNA sequence)

          จีโนมของมนุษย์ประกอบด้วยนิวคลีโอไทด์จำนวนถึง 3.3X109 นิวคลีโอไทด์ด้วยกันซึ่งลำดับของนิวคลีโอไทด์ในจีโนมของแต่ละบุคคลอาจจะแตกต่างกันได้  โดยที่ความแตกต่างนี้อาจเป็นผลมาจากการกลายพันธุ์ (mutation) การขาดหายไป (deletion)  การแทรก (insertion) ของนิวคลีโอไทด์ หรือการเพิ่มจำนวนของยีนที่มากกว่าปกติ(gene duplication)  อย่างไรก็ตามความแตกต่างของดีเอ็นเอที่พบมากที่สุดในจีโนมของมนุษย์จะเป็นผลเนื่องมาจากการกลายพันธุ์ของนิวคลีโอไทด์ที่ตำแหน่งใดตำแหน่งหนึ่งบนสายดีเอ็นเอ (single nucleotide polymorphisms; SNPs)  จากข้อมูลที่ได้จากโครงการจีโนมของมนุษย์พบว่าจะมี SNP เกิดขึ้นบนสายดีเอ็นเอโดยเฉลี่ยประมาณทุก ๆ 1,000 นิวคลีโอไทด์   โดยจะพบ SNP ได้หนึ่ง SNP โดย SNP นี้จะพบได้ทั้งในส่วนของยีนที่ไม่เกี่ยวกับการถอดรหัสโปรตีน (untranslated region) หรือส่วนที่เกี่ยวข้องกับการถอดรหัสโปรตีน (coding region)  SNP ที่ได้รับความสนใจจากนักวิทยาศาสตร์เป็นอย่างมากได้แก่ SNP ที่พบในส่วนที่เกี่ยวข้องกับการถอดรหัสโปรตีน หรือที่เรียกว่า cSNP  โดยเฉพาะอย่างยิ่ง cSNP ที่จะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของนิวคลีโอไทด์ที่นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงของกรดอะมิโน (non-synonymous) ทั้งนี้เนื่องจากเปลี่ยนแปลงของกรดอะมิโนอาจมีผลต่อการทำงานของโปรตีนหรือเอนไซม์ที่ยีนนั้น ๆ สังเคราะห์ขึ้นมา

ปัจจุบันนักวิทยาศาสตร์เชื่อว่าข้อมูลแบบแผนของ SNP (SNP map) นี้จะสามารถนำไปสู่การค้นพบยีนที่เป็นสาเหตุของโรค รวมทั้งสามารถนำไปใช้ในการทำนายการตอบสนองต่อยา หรือการเกิดพิษของยาในผู้ป่วยได้  ข้อมูลเหล่านี้จะช่วยให้แพทย์สามารถวางแผนการรักษาด้วยยาในผู้ป่วยเป็นรายบุคคล ตามลักษณะทางพันธุกรรมของผู้ป่วยได้(personalized medicine)   ปัจจุบันมีการพัฒนาวิธีการตรวจวินิจฉัยความผิดแผกทางพันธุกรรมที่สามารถตรวจได้ครั้งละหลายพัน SNP โดยอาศัยเทคโนโลยีสมัยใหม่ เช่น DNA microarray  นักวิทยาศาสตร์คาดกันว่าในอนาคตอันใกล้นี้แพทย์อาจจะจำเป็นต้องสั่งตรวจวินิจฉัยยีนเพื่อหาแบบแผนของ SNP ที่เกี่ยวข้องกับการออกฤทธิ์หรือการเกิดพิษของยาก่อนที่จะสั่งจ่ายยาในผู้ป่วย ทั้งนี้เพื่อให้ผู้ป่วยได้รับยาที่มีประสิทธิภาพในการรักษาและมีความปลอดภัยสูงสุด

เภสัชพันธุศาสตร์ที่มีความสำคัญทางเภสัชวิทยาและพิษวิทยา1
ความผิดแผกทางพันธุกรรมที่มีผลต่อการตอบสนองและการเกิดพิษวิทยาของยา อาจแบ่งได้ดังนี้คือ

1. เภสัชพันธุศาสตร์ที่มีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของยา   ความผิดแผกทางพันธุกรรมที่มีผลต่อการตอบสนองต่อยาชนิดนี้จะมีผลกระทบต่อเภสัชจลนศาสตร์(pharmacokinetics) ของยา ซึ่งโดยทั่วไปเป็นผลมาจากความผิดแผกทางพันธุกรรมของเอนไซม์ที่ทำหน้าที่เปลี่ยนแปลงยา (drug metabolizing enzyme) เช่น ความผิดแผกของยีนที่ควบคุมการสร้างเอนไซม์ cytochromes P450 (CYP) ความผิดแผกของยีนที่ควบคุมการสร้างเอนไซม์ thiopurine S-methyltransferase (TPMT)  เป็นผลให้ระดับของเมเเทบอไลต์ของยาในรูปที่มีฤทธิ์ (active metabolite) หรือรูปที่ไม่มีฤทธิ์ (inactive metabolite) ในผู้ป่วยแต่ละรายแตกต่างกันซึ่งจะส่งผลทำให้เกิดความแตกต่างกันในการตอบสนองหรือการเกิดพิษของยาในผู้ป่วย

2. เภสัชพันธุศาสตร์ทีไม่เกี่ยวข้องกับเภสัชจลนศาสตร์ของยา  ความผิดแผกทางพันธุกรรมชนิดนี้จะมีผลต่อการตอบสนองหรือการเกิดพิษของยา โดยที่ไม่มีผลต่อกระบวนการทางเภสัชจลนศาสตร์ของยา ตัวอย่างเช่น ความผิดแผกทางพันธุกรรมของเอนไซม์ที่เป็นเป้าหมายในการออกฤทธิ์ของยา หรือโปรตีนที่ทำหน้าที่เกี่ยวข้องกับการดูดซึมยาผ่านผนังลำไส้หรือการขนส่งยาเข้าสู่สมองหรือเนื้อเยื่อต่างๆ

           เภสัชพันธุศาสตร์ที่มีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของยา1

ความผิดแผกทางพันธุกรรมที่มีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของยาส่วนใหญ่จะเป็นผลเนื่องมาจากความผิดแผกทางพันธุกรรมของเอนไซม์ที่ทำหน้าที่เปลี่ยนแปลงยา(genetic polymorphism of drug metabolizig enzymes) ซึ่งเอนไซม์ที่ทำหน้าที่เปลี่ยนแปลงยามีอยู่หลายชนิดด้วยกันเช่น cytochromes P450 (CYP), UDP-Glucuronosyltransferases (UGT), N-acetyltransferases, Thiopurine S-methyltransferase เป็นต้น

อย่างไรก็ตามเอนไซม์ที่มีบทบาทสำคัญที่สุดในการเปลี่ยนแปลงยาได้แก่เอนไซม์ในกลุ่มของ cytochromes P450  ความผิดแผกทางพันธุกรรมของเอนไซม์ที่ทำหน้าที่เปลี่ยนแปลงยาจะมีผลต่อการใช้ยาทางคลินิกหรือไม่ขึ้นอยู่กับคุณสมบัติของยาเหล่านั้น ซึ่งได้แก่

1. วิถีการเปลี่ยนแปลงยาในร่างกาย: ถ้าเอนไซม์ที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมเป็นเอนไซม์หลักที่สำคัญในการกำจัดยาออกจากร่างกาย การที่ผู้ป่วยมีความผิดแผกทางพันธุกรรมของเอนไซม์นั้นๆย่อมส่งผลอย่างมากต่อระดับของยาหรือเมแทบอไลต์ ดังนั้นผู้ป่วยที่มีความผิดแผกของเอนไซม์นี้จึงมีโอกาสที่จะมีระดับยาในร่างกายสูงกว่าปกติและมีโอกาสเกิดพิษจากยาเพิ่มขึ้น  ในทางตรงกันข้ามถ้ายานั้นถูกเปลี่ยนแปลงในร่างกายโดยอาศัยเอนไซม์หลายชนิด เช่น CYP3A4, CYP2C19 และ CYP2D6และการเปลี่ยนแปลงของยานี้โดยเอนไซม์ CYP ชนิดที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมป็นเพียงวิถีรองเท่านั้น  ถึงแม้ผู้ป่วยจะมีความผิดแผกทางพันธุกรรมของยีนนั้นๆก็จะไม่มีผลกระทบต่อการกำจัดยาออกจากร่างกายมากเท่าใดนัก  ทั้งนี้เนื่องจากร่างกายสามารถกำจัดยาออกได้โดยอาศัย CYP ชนิดอื่นได้

2. ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของเมแทบอไลต์ : จะต้องพิจารณาว่าเอนไซม์ที่มีความผิดแผกทางพันธุกรรมมีบทบาทในการสังเคราะห์หรือกำจัดเมแทบอไลต์ที่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาหรือไม่ นอกจากนี้ยังต้องคำนึงด้วยว่าเมแทบอไลต์เหล่านั้นมีความแรง (potency) มากหรือน้อยเมื่อเปรียบเทียบกับยาเดิม (parent drug) ตัวอย่างเช่น  codeineที่ให้เข้าไปในร่างกายจะถูกเปลี่ยนเป็น morphine ซึ่งมีฤทธิ์แก้ปวดได้โดยอาศัยการทำงานของ CYP2D6  ดังนั้นผู้ที่มีการทำงานของ CYP2D6 บกพร่องจะไม่สามารถเปลี่ยนcodeine ให้อยู่ในรูป morphine ได้  ดังนั้นผู้ป่วยกลุ่มนี้จึงไม่ได้รับฤทธิ์แก้ปวดของ codeine

3. Therapeutic range :  ถ้าช่วงความเข้มข้นของยาในกระแสเลือดที่ให้ผลในการรักษา (therapeutic range) กว้างมาก ความแตกต่างของระดับยาที่เกิดขึ้นที่เป็นผลจากการทำงานของเอนไซม์ที่เปลี่ยนแปลงยาอาจจะไม่มีผลกระทบต่อการรักษาเท่าใดนัก  ในทางตรงกันข้ามถ้ายามี therapeutic range ที่แคบ  ความแตกต่างของระดับยาในกระแสเลือดอาจจะมีผลอย่างมากต่อการรักษาหรือการเกิดพิษของยาเหล่านั้น

เอนไซม์ที่ทำหน้าที่เปลี่ยนแปลงยาที่มีความผิดแผกพันธุกรรมที่มีความสำคัญทางคลินิกมีอยู่หลายชนิด (ตารางที่ 1)

ตารางที่ 1  ความผิดแผกทางพันธุกรรมของเอนไซม์ที่ทำหน้าที่เปลี่ยนแปลงยาที่มีความสำคัญทางคลินิก1

designation

Prevalence of poor metabolizer

Drug substrates
CYP2D6 polymorphism

Caucasians 5-10 %

Asians         ~1%

Thais           ~1%

Debrisoquine

Sparteine

Bufuralol

Dextromethorphan

b-Adreneoceptor antagonists

Antiarhythmics

Antidepressants

Neuroleptics, etc

CYP2C9 polymorphism Caucasians <1%

Asians     < 0-1%

Tolbutamide

(S)-warfarin

Phenytoin

Non-steroidal antiinflamtorydrugs

CYP2C19 polymorphism Caucasians   2-5%

Thais            7-10%

Other Asians 12-23%

Mephenytoin

Mephobarbital

Hexobarbital

Diazepam

Omeprazole

Proguanil

N-acetyltransferase 2 polymorphism Caucasians 40-70%

Asians         10-20%

Isoniazid

Hydralazine

Procainamide

Sulfamethazine

Sulfapyridine

Amonafide

Thiopurine S-methyltransferase polymorphism Caucasians and Thais 0.3% 6-Mercaptopurine

6-Thioguanine

Azathioprine

ความผิดแผกทางพันธุกรรมของเอนไซม์ Cytochromes P450 ที่มีความสำคัญทางคลินิก

CYP2D6  polymorphism

CYP2D6 เป็นเอนไซม์ที่ทำหน้าที่เปลี่ยนแปลงยาหลายๆชนิด (ตารางที่ 2) ผู้ป่วยที่มีบกพร่องในการทำงานของ CYP2D6 (Poor metabolizer, PM) จะมีระดับของยาเหล่านี้ในกระแสเลือดสูงกว่าปกติ และมีผลทำให้การตอบสนองต่อยาเหล่านี้เพิ่มขึ้นซึ่งบางครั้งอาจถึงขั้นทำให้เกิดพิษได้  ในทางตรงกันข้ามผู้ป่วยที่มีการทำงานของเอนไซม์นี้สูงกว่าปกติ (Ultra rapid metabolizer, UM)  จะมีระดับยาเหล่านี้ต่ำกว่าปกติมีโอกาสทำให้การตอบสนองต่อยาต่ำกว่าปกติในกรณีที่ตัวยาเองเป็นตัวออกฤทธิ์   แต่ในกรณีที่เมแทบอไลต์ที่เกิดขึ้นนั้นมีฤทธิ์ในการรักษามากกว่าตัวยาเดิม (parent drug) ก็อาจจะก็ให้มีผู้ที่เป็น UM โอกาสได้รับพิษเพิ่มขึ้นด้วย

ตารางที่ 2  ตัวอย่างรายชื่อยาที่ถูกเปลี่ยนแปลงโดยเอนไซม์ CYP2D6 1,2

Antiarrhythmic drugs

Encainide

Flecainide

Perhexiline

Propafenone

Spartein

 

Antidepressants

Amitriptyline

Clomipramine

Desipramine

Doxepin

Fluoxetine

Fluvoxamine

Maprotiline

Mianserin

Nortriptyline

Paroxetine

Valafaxine

b-Adrenoceptor antagonists

Aprenolol

Bupranolol

Carvedilol

Metoprolol

Propranolol

Timolol

 

Antipsychotics

Aripiprazole

Haloperidol

Perphenazine

Olanzapine

Thioridazine

Zuclopenthixol

Antiemetics

Ondansetron

Tropisetron

Miscellaneous

Codeine

          Debrisoquine

Dextromethophan

Dexfenfluramine

Phenformin

          Tramadol

ยีนที่ควบคุมการสังเคราะห์เอนไซม์ CYP2D6 จะอยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 22  โดยยีนนี้จะมีขนาดประมาณ 7 kb  ประกอบด้วย 9 exon   ปัจจุบันพบว่ายีน CYP2D6 นี้มีไม่น้อยกว่า 75 allele ด้วยกัน (ตารางที่ 3 ) โดยบาง allele จะเป็นผลมาจากการกลายพันธุ์ หรือการเกิด frame shift  รวมทั้งเกิดจากขาดหายไป (deletion) ของยีน CYP2D6 ทั้งยีน เป็นผลให้เอนไซม์ที่สังเคราะห์ขึ้นมาไม่เสถียร หรือมีความสามารถในการทำงานที่ต่ำกว่าปกติ  หรือไม่มีการสังเคราะห์เอนไซม์ขึ้นมาเลย  ซึ่งบุคคลที่มีลักษณะทางพันธุกรรมของยีน CYP2D6 แบบดังกล่าวจะจัดเป็น PM   ส่วนกรณีที่บุคคลบางคนอาจจะมีเอนไซม์ CYP2D6 ที่มีความสามารถในการทำงานที่สูงกว่าปกติ  ทั้งนี้เนื่องจากบุคคลกลุ่มนี้มีจำนวนยีน CYP2D6 มากกว่า 1 ชุด (copy) เช่น มี CYP2D6*2   2 ชุด หรือ 13 ชุด ดังนั้นบุคคลกลุ่มนี้จะเปลี่ยนแปลงยาที่เป็น substrate ของ CYP2D6 ได้อย่างรวดเร็ว โดยอาจจะเรียกคนกลุ่มนี้ว่า UM

จากรายงานการวิจัยพบว่าความถี่ของยีน CYP2D6  allele ที่พบทั่วไปในประชากรแต่ละเชื้อชาติจะแตกต่างกัน (ตารางที่ 3)

       

% Allele  Frequency

CYP2D6

  allele

Mutation Consequence

 

Caucasians Asians Thais Africans
CYP2D6*2xn Gene duplication/

amplification

Increased activity 1–5 0–2 3.6 10–16
*4 Defective splicing Inactive enzyme 12–21 1 1.8 2
*5 Gene deletion No enzyme synthesis 2–7 6 5.4 4
*10 P34S, S486T Decreased activity 1-2 51 37.8 6
*17 T107I, R296C, S486T Decreased activity 0 0 0.01 20-25

CYP2C9 polymorphism

CYP2C9 เป็นเอนไซม์ที่สำคัญในการเปลี่ยนแปลงยาที่ใช้ทางคลินิกหลายชนิด (ตารางที่ 4)

ตารางที่ 4 ตัวอย่างรายชื่อยาที่ถูกเปลี่ยนแปลงในร่างกายโดยอาศัยเอนไซม์ CYP2C9 เป็นหลัก 1,5

Oral hypoglycemic drugs Miscellaneous
    Glipizide      Phenytoin
    Tolbutamide      Warfarin (S-isomer)
 

Non-steroidal anti-inflammatory drugs

     Irbesartan

Lorsartan

    Diclofenac      Torsemide
    Ibuprofen  
    Mefenamic acid  
    Naproxen  
    Piroxicam  
    Tenoxicam  

ยีน CYP2C9 จะอยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 10  ประกอบด้วย 9 exon  เท่าที่มีรายงานในปัจจุบันพบว่ายีน CYP2C9 จะมีอยู่มากกว่า 5  allele ด้วยกัน (ตารางที่ 5)  โดยallele ที่พบมากได้แก่ CYP2C9*1CYP2C9*2 และ CYP2C9*3  โดยจะพบ CYP2C9*2 เฉพาะในประชากรชาวคอเคเชียนเท่านั้น แต่จะไม่พบ allele นี้ในประชากรชาวเอเชีย  ส่วน CYP2C9*3 จะพบทั้งในประชากรชาวคอเคเชียนและชาวเอเชีย

ตารางที่ 5  CYP2C9  allele ที่สำคัญ 4, 5

CYP2C9

allele

Mutation Protein variation

% Allele Frequency

 
Consequence Caucasians Asians Thais Africans
*2 430C>T R144C Decrease activity

11

0

0

4

*3 1705A>C I359L Decrease activity

7

3

4.6

2

*4 1706T>C I359T ?

0

?

?

0

*5 1080C>G D360E Decrease activity

0

?

?

1.8

*6 818delA Frame shift No enzyme synthesis

0

?

?

0.6

*11 1003C>T R335W Decrease activity

0.4

?

?

2.7

CYP2C19 polymorphism  (S-mephenytoin hydroxylase polymorphism)

ความผิดแผกทางพันธุกรรมของเอนไซม์ CYP2C19 เดิมรู้จักกันในนาม mephenytoin hydroxylation polymorphism เนื่องจากมีอาสาสมัครหนึ่งรายที่มีอาการง่วงนอนอย่างมากภายหลังได้รับยาและเมื่อตรวจวัดระดับยาในปัสสาวะของอาสาสมัครรายนี้พบว่ามีปริมาณเมแทบอไลต์ของยาคือ 4-hydroxymephenytoin น้อยมาก  ซึ่งเป็นผลเนื่องมาจากการที่อาสาสมัครรายนี้มีความบกพร่องของปฏิกิริยา hydroxylation ทำให้ไม่สามารถเปลี่ยน mephenytoin ให้อยู่ในรูป hydroxy metabolite ได้  จากการศึกษาต่อมาพบว่าความบกพร่องของปฏิกิริยา hydroxylation ชนิดนี้มีผลเฉพาะ mephenytoin ที่อยู่ในรูป S-enantiomer เท่านั้น  ไม่มีผลต่อ R-enantiomer   นอกจากนี้ยังพบว่าความบกพร่องชนิดนี้มีแบบแผนการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive trait   ผู้ที่มีความบกพร่องของปฏิกิริยา S-mephenytoin hydroxylation จัดเป็น PMของ mephenytoin hydroxylation6 ความชุกของประชากร PM ในแต่ละเชื้อชาติจะแตกต่างกัน  โดยจะพบ PM ประมาณ 2-6 % ในประชากรชาวคอเคเชียน และประมาณ 9-23%  ในประชากรชาวเอเชีย 7, 8

นอกจากจะทำหน้าที่เปลี่ยนแปลงยา mephenytoin แล้ว  CYP2C19 นี้ยังเป็นเอนไซม์สำคัญที่ทำหน้าที่เปลี่ยนแปลงยาที่ใช้ในปัจจุบันอีกหลายชนิด (ตารางที่ 6)   ดังนั้นความผิดแผกทางพันธุกรรมของเอนไซม์นี้ย่อมส่งผลต่อการตอบสนองในการรักษา หรือการเกิดอาการข้างเคียง/อาการพิษจากยาเหล่านี้ด้วย

ตารางที่ 6 ตัวอย่างยาที่ถูกเปลี่ยนแปลงในร่างกายโดยเอนไซม์ CYP2C19 7, 8

Carisopodal

Citalopram

Clomipramine

Diazepam

Desmethyldiazepam

Hexobarbitone

Imipramine

Mephobarbitone

Moclobemide

Nirvanol

Proguanil

Propanolol

Omeprazole

Lansoprazole

Rabeprazole

ยีน CYP2C19 จะอยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 10 ประกอบด้วย 9 exon   จากการวิเคราะห์ลักษณะทางพันธุกรรมของยีน CYP2C19 ในอาสาสมัครที่เป็น PM  พบว่ามีการกลายพันธุ์เกิดขึ้นบนตำแหน่งต่างๆ ของยีน  ทำให้ไม่มีการสร้างเอนไซม์ หรือเอนไซม์ CYP2C19 ที่สร้างขึ้นมีความผิดปกติไม่สามารถทำงานได้ดีเท่าที่ควร  จากรายงานในปัจจุบันพบว่ายีน CYP2C19 มีอยู่ไม่น้อยกว่า 22 allele ด้วยกัน โดย CYP allele ที่สำคัญได้แสดงไว้ในตารางที่ 7

ตารางที่  7  รายละเอียดของ CYP2C19  alleles ที่สำคัญ

CYP2C19

  allele

Major Mutation Consequence

 

 

*1

Wild type Normal
*2 681G>A splicing defect

No enzyme activity

*3 636G>A991A>G W212XI331V

No enzyme activity

สำหรับในชาวเอเชียพบว่าร้อยละ 75-80 ของประชากรที่เป็น PM เป็นผลจากการมียีนเป็นแบบ CYP2C19*2 ส่วนที่เหลืออีกร้อยละ 20-25 เป็นผลจากการมียีนแบบCYP2C19*3 แต่สำหรับประชากรชาวคอเคเชียนที่เป็น PM จะพบ allele ทั้งสองแบบนี้เพียงร้อยละ 86-87 เท่านั้น   จากรายงานการวิจัยเมื่อเร็วๆ นี้ยังพบว่าความถี่ของCYP2C19 PM และ CYP2C19*2 และ CYP2C19*3 variant allele ในประชากรชาวไทยมีค่าต่ำกว่าประชากรเอเชียอื่นๆมาก (ตารางที่ 8)

ตารางที่  เปรียบเทียบความถี่ของ PM และ ความถี่ ของ alleles ของ CYP 2C19 ในประชากรเชื้อชาติต่าง ๆ 7, 8

Population

PM

 

% Allele frequency

*1 *2 *3
Thais

Chinese-Han

Filipinos

Indonesians

Japanese

Korean

European

American

African-American

9.2

19.8

22.6

15.4

18.8

12.6

2.0

6.0

2.0

68

56

54

nd

58

68

87

75

85

29

37

39

nd

29

21

13

25

13

3

7

7

nd

13

11

0

0

0

ความผิดแผกทางพันธุกรรมของเอนไซม์ Thiopurine S-methyltransferase polymorphism

Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) เป็นเอนไซม์ที่อยู่ในโซโตพลาสซึม ทำหน้าที่สำคัญในการเปลี่ยนแปลงยาในกลุ่ม thiopurine หลายชนิด เช่น 6-mercaptopurine (6-MP) และ 6-thioguanine (ซึ่งยาที่นิยมใช้ในการรักษาโรคมะเร็งบางชนิด เช่น acute lymphoblastic leukemia) รวมทั้ง azathioprine ซึ่งเป็นยาที่นิยมใช้ในการรักษาโรคที่เกิดจากความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน (autoimmune disease) และโรคทางเดินอาหารอักเสบ (inflammatory bowel diseases) นอกจากนี้ยังนิยมใช้เป็นยากดภูมิคุ้มกันในผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะ 9, 10

ยาในกลุ่ม thiopurine เมื่อให้เข้าไปในร่างกายจะถูกเปลี่ยนแปลงโดยอาศัยเอนไซม์หลัก ได้แก่ hypoxanthine guanine phosphorybosyltransferase (HGPRT), thiopurine S-methyltransferase (TPMT) และ xanthine oxidase  (รูปที่ 1) โดยเอนไซม์ HGPRT จะทำหน้าที่เปลี่ยน thiopurine ให้อยู่ในรูป thioguanine nucleotide (TGN) ซึ่งเป็นเมแทบอไลต์ที่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาโดยจะออกฤทธิ์ยับยั้งการสร้าง DNA ของเซลล์  ในทางตรงกันข้ามเอนไซม์ TPMT และเอนไซม์ xanthine oxidase จะทำหน้าที่เปลี่ยน thiopurine ให้อยู่ในรูปเมแทบอไลต์ที่ไม่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา ถึงแม้ยากลุ่มนี้จะมีประสิทธิภาพในการรักษาดี แต่จะต้องใช้ด้วยความระมัดระวังเพราะเป็นยาที่มีดรรชนีความปลอดภัย (therapeutic index) ต่ำ ซึ่งอาการไม่พึงประสงค์หรืออาการพิษที่สำคัญ คือฤทธิ์กดการทำงานของไขกระดูกที่อาจรุนแรงถึงขั้นถึงแก่ชีวิตได้โดยเฉพาะเมื่อใช้ยานี้ในผู้ป่วยที่มีการทำงานของเอนไซม์ TPMT ต่ำ  ทั้งนี้เนื่องจากเนื้อเยื่อที่เกี่ยวข้องกับการสร้างเม็ดเลือด (hematopoietic tissues) จะไม่มีเอนไซม์ xanthine oxidase  ดังนั้น TPMT จึงเป็นเอนไซม์หลักเพียงเอนไซม์เดียวที่ทำหน้าที่กำจัดยาเหล่านี้ออกจากร่างกาย   ดังนั้นผู้ที่มีความสามารถการทำงานของเอนไซม์ TPMT ต่ำจึงมีโอกาสได้รับพิษจากการกดการทำงานของไขกระดูกของยากลุ่มนี้สูงกว่าปกติ  9, 10

รูปที่ 1  วิถีการเปลี่ยนแปลงและกลไกการออกฤทธิ์ของ azathioprine และ 6-mercaptopurine ในร่างกาย

จากการศึกษาในประชากรชาวคอเคเซียนกลุ่มใหญ่ พบว่าความสามารถในการทำงานของเอนไซม์ TPMT ในเม็ดเลือดแดงในอาสาสมัครแต่ละคนจะแตกต่างกัน โดยมีโค้งของการกระจายเป็นแบบ trimodal distribution โดยอาจแบ่งประชากรออกได้ 3 กลุ่มดังนี้ คือ ประมาณร้อยละ 89 ของประชากรจะเป็นกลุ่มที่มีการทำงานของเอนไซม์ที่ค่อนข้างสูง (>9.5 U/ml RBC) ประมาณร้อยละ 10.7 ของประชากรจะเป็นกลุ่มที่มีการทำงานของเอนไซม์ปานกลาง (6-9.5 U/ml) RBC) ส่วนที่เหลือประมาณร้อยละ 0.3 จะมีการทำงานของเอนไซม์ที่ต่ำมาก

ยีนที่ควบคุมการสร้างเอนไซม์  TPMT จะอยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 6  มีขนาดประมาณ 34 kb  ประกอบด้วย 10 exon แต่มีเพียง 8 exon เท่านั้นที่ทำหน้าที่ควบคุมการสร้างโปรตีน จากข้อมูลในปัจจุบันพบว่ายีน TPMT จะอยู่มากว่า 25  allele ซึ่งส่วนใหญ่จะเป็นผลมาจากการกลายพันธุ์ของนิวคลีโอไทด์ในส่วนของยีนที่เป็น coding region นอกจากนี้ยังพบว่ามีความผิดแผกของยีน TPMT เกิดขึ้นในส่วนของ intron และ promoter อีกด้วย สำหรับ mutant allele ที่พบมากที่สุดในประชากรชาวคอเคเซียน ได้แก่TPMT *3A จะมีการกลายพันธุ์เกิดขึ้นใน exon 7 ทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของกรดอะมิโนตำแหน่งที่ 154 จาก alanine เป็น threonine และ exon ที่ 10 ทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของกรดอะมิโนตำแหน่งที่ 240 จาก tyrosine เป็น cysteine  ในทางตรงกันข้ามประชากรเอเซียจะไม่พบ TPMT 3A แต่จะพบเฉพาะ TPMT*3C โดย allele นี้คล้ายคลึงกับ TPMT*3A แต่จะมีการกลายพันธุ์เกิดขึ้นใน exon 10 เท่านั้น  เอนไซม์ที่สังเคราะห์จาก TPMT*3A และ TPMT*3C นี้จะถูกทำลายในร่างกายด้วยอัตราที่เร็วกว่าปกติ รวมทั้งมีความสามารถในการทำงานที่ลดลงกว่าปกติ 9   ความถี่ของยีน TPMT ชนิดต่าง ๆ ในประชากรแต่ละเชื้อชาติจะแตกต่างกัน (ตารางที่ 9)

ตารางที่ 9    ความถี่ของยีน TPMT ชนิดต่าง ๆ ในประชากรแต่ละเชื้อชาติ 11

Ethnic

% Allele frequency

N *1 *2 *3A *3C
Thais 400 95.0 0 0 5.0
Chinese 384 97.7 0 0 2.3
Japanese 1044 98.4 0 0 1.6
South-West Asians 198 99.0 0 1.0 0
American Caucasians 564 96.4 0.2 0.32 0.2
British Caucasians 398 94.7 0.5 4.5 0.3

N : number of observed alleles

ความสำคัญทางคลินิก 9, 10

6-MP และ 6-thioguanine เป็นยาหลักที่ใช้ในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว เช่น acute lymphoblastic leukemia (ALL) ส่วน azathioprine จะนิยมใช้เป็นยากดภูมิคุ้มกันในผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะและผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน (autoimmune disorders) เช่น lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, chronic active hepatitis, ulcerative colitis และ Crohn’s disease จากการศึกษาพบว่าผู้ป่วยที่มีเอนไซม์ TPMT ที่มีความสามารถในการทำงานที่ต่ำ ถ้าได้รับยาในกลุ่มthiopurine ในขนาดปกติจะมีโอกาสเกิดพิษของยากลุ่มนี้ที่ค่อนข้างรุนแรง โดยเฉพาะผลกดการทำงานของไขกระดูกซึ่งอาจทำให้ผู้ป่วยถึงแก่ชีวิตได้  ส่วนผู้ป่วยที่มีการทำงานของเอนไซม์ TPMT ที่สูง ถ้าได้รับยาในกลุ่ม thiopurine ในขนาดปกติจะทำให้ผลในการรักษาไม่ดีเท่าที่ควรทั้งนี้เนื่องจากมีระดับยาในร่างกายที่ต่ำเกินไป  ดังนั้นเพื่อให้ผู้ป่วยใช้ยาในกลุ่ม thiopurine อย่างมีประสิทธิภาพและปลอดภัยสูงสุด แพทย์ควรจะต้องทำการตรวจความสามารถในการทำงานของเอนไซม์นี้ก่อนที่จะสั่งจ่ายยาให้ผู้ป่วย โดยอาจทำได้โดยการตรวจความสามารถในการทำงานของเอนไซม์ในเม็ดเลือดแดง (phenotype) หรือตรวจลักษณะทางพันธุกรรม (genotype) ของยีน TPMT ของผู้ป่วย และถ้าพบว่าผู้ป่วยมีเอนไซม์ TPMT ที่ความสามารถในการทำงานที่ต่ำมาก หรือมีลักษณะทางพันธุกรรมของยีน TPMT เป็นแบบ homozygous mutant allele ควรปรับลดขนาดของยาให้เหมาะสมเพื่อความปลอดภัยของผู้ป่วย

เอกสารอ้างอิง

1. วิจิตรา ทัศนียกุล, อนันต์ชัย อัศวเมฆิน, วรารัตน์ กิตติกุลสุทธิ์, จุฑามณี สุทธิสีสังข์, บรรณาธิการ. Pharmacogenomics : A  Present and Future of Steps toward individualized Medicine, กรุงเทพฯ: โรงพิมพ์ไทยพิมพ์, 2548.

2. Cascorbi I. Pharmacogenetics of cytochrome P4502D6: genetic  background and clinical implication. Eur J Clin Invest 2003; 33:17-22.

3. Sistonena J, Sajantilaa A, Laoc O, Coranderb J, Barbujanid G and Fusellia S. CYP2D6 worldwide genetic variation shows high frequency of altered activity variants and no continental structure. Pharmacogenetics and Genomics 2007; 17:93–101.

4. Tassaneeyakul W. Genetic Polymorphism of Drug Metabolizing Enzymes in Thais. Proceeding of the 2 nd Asian Pacific ISSX Regional Meeting; 2008 May 11-13, Shanghai, China, International Society for the Study of Xenobiotics, Washington, DC, USA,  p.13.

5. Kirchheiner J, Brockmöller J.Clinical consequences of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Clin Pharmacol Ther 2005; 77:1-16.

6. Kirchheiner J, Seeringer A. Clinical implications of pharmacogenetics of cytochrome P450 drug metabolizing enzymes. Biochem Biophys Acta 2007; 1770:489-94.

7. Tassaneeyakul W, Tawalee A, Tassaneeyakul W, Kukongviriyapan V, Blaisdell J, Goldstein JA, Gaysornsiri D.  Analysis of the CYP2C19 polymorphism in a North-eastern Thai population. Pharmacogenetics 2002;12:221-5.

8. Tassaneeyakul W, Mahatthanatrakul W, Niwatananun K, Na-Bangchang K, Tawalee A, Krikreangsak N, et al. CYP2C19 Genetic Polymorphism in Thai, Burmese and Karen populations. Drug Metab. Pharmacokinet 2006; 21:286-90.

9. Weinshilboum RD. Pharmacogenomics: Catechol O-methyltransferase to Thiopurine S-methyltransferase. Cell Mol Neurobiol 2006; 26: 539-61.

10. Song DK, Zhao J, Zhang LR. TPMT genotype and its clinical implication in renal transplant recipients with azathioprine treatment. J Clin Pharm Ther2006;31: 627-35.

11.  Srimartpirom S, Tassaneeyakul W, Kukongviriyapan V, Tassaneeyakul W. Thiopurine S-methyltransferase genetic polymorphism in the Thai population. Br J Clin Pharmacol 2004; 58:66-70.

ข้อมูลจาก : Srinagarind Medical Journal Pharmacogenomics เภสัชพันธุศาสตร์ Wichittra Tassaneeyakul (วิจิตรา ทัศนียกุล)

 

Related link:

Pharmacogenomics Personalized medicine : เภสัชพันธุศาสตร์กับการรักษาเฉพาะบุคคล

นวัตกรรมใหม่ตรวจหา DNA ก่อนให้ยา

นวัตกรรมอันล้ำสมัยได้ผนวก DNA ที่ถูกออกแบบให้เหมาะสมกับ DNA ของมนุษย์ เข้ากับ Microarray chip ที่มีชื่อว่า AmpliChip 450 test (CE-IVD) ของบริษัท Roche Dianostics ทำให้สามารถตรวจลำดับเบสใน DNA จำนวนมาก ของผู้ป่วยได้ในเวลาอันรวดเร็วใช้ตรวจวิเคราะห์ยีนของเอนไซน์ 2 ชนิดคือ CYP2D6 และ CYP2C19 ชีพดังกล่าวได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (U.S.FDA)

1.Pharmacogenomics คืออะไร

เป็นการตรวจทางพันธุกรรมว่ามีความผิดปกติในการเผาผลาญหรือเปลี่ยนแปลงยาที่ได้รับเข้าสู่ร่างกายหรือไม่ เช่น หากพันธุกรรม (ยีนส์) ของท่านมีความสามารถในการกำจัดยาได้เร็วหรือมากกว่าคนปกติทั่วไป ดังนั้น หากมีความจำเป็นต้องใช้ยา ดังกล่าว อาจต้องใช้ยาในขนาดที่สูงกว่าขนาดที่แนะนำจึงจะได้ผล

2. การตรวจนี้ต้องตรวจบ่อยหรือตรวจซ้ำหรือไม่

การตรวจนี้เป็นการตรวจสอบรหัสพันธุกรรมซึ่งมีผลมาตั้งแต่เกิด ดังนั้น เมื่อตรวจแล้ว สามารถนำผลไปใช้ได้ตลอดชีวิต

3. คนกลุ่มไหนบ้างที่จำเป็นต้องได้รับการตรวจ 

  • ผู้ที่ได้รับประทานยาในขนาดที่แนะนำแล้ว ได้รับผลการรักษาไม่ดีตามที่มีการทดลอง
  • ผู้ที่รับประทานยาในขนาดที่แนะนำแล้ว เกิดอาการพิษเนื่องจากระดับยาในเลือดสูงกว่าคนทั่วไป
  • ยังไม่เกิดปัญหาจากการใช้ยา แต่ต้องการทราบผลตรวจเพื่อใช้เฝ้าระวังอันตราย หากต้องใช้ยาในอนาคต เช่น ยาป้องกัน การเกิดลิ่มเลือดอุดตันบางชนิด เช่น Warfarin หรือ Plavix หรือยาแก้ปวดกลุ่ม codeine เป็นต้น

4. หากต้องการรับการตรวจทางพันธุกรรมนี้ ต้องทำอย่างไรบ้าง 

  • ติดต่อที่แผนกต้อนรับ ของเครือโรงพยาบาลพญาไท จากนั้น เจ้าหน้าที่จะนำท่านไปพบและปรึกษากับแพทย์ที่ดูแลด้านการตรวจ Pharmacogenomics ซึ่งท่านสามารถสอบถามข้อมูลหรือรายละเอียดเพิ่มเติม หรือ
  • ท่านสามารถติดต่อสอบถามกับแพทย์ที่ดูแลการรักษาของท่านโดยตรง
  • การตรวจนี้จะมีค่าใช้จ่ายประมาณ 35,000 บาท ((หรือตาม Promotion) / 50 รายแรก 21,000 บาท)
  • ระยะเวลาในการอ่านและแปลผลประมาณ 1 สัปดาห์ หลังจากนั้น ท่านได้รับฟังผลตรวจ พร้อมทั้งเอกสารข้อมูลเฉพาะตัวของท่าน เพื่อใช้ในการแสดงให้แพทย์หรือ เภสัชกร กรณีที่ท่านต้องการเข้ารับการรักษา หรือได้รับยา

5.การตรวจนี้ จะใช้ได้กับยาทุกตัวหรือไม่ 

ปัจจุบันนี้ ยังไม่สามารถครอบคลุมยาทุกตัว เนื่องจากการตรวจนี้ สามารถตรวจความผิดปกติของพันธุกรรมบนเอ็นไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยาได้เพียง 3 กลุ่ม คือ 2D6, 2C19 และ 2C9 แต่ร่างกายยังมีเอ็นไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยาอีกหลายตัว

6.จะเข้ารับบริการที่ไดได้บ้าง

สามารถติดต่อได้ที่โรงพญาบาลในเครือพญาไท 3 แห่ง  คือ
– พญาไท 1 ถนนศรีอยุธยา
– พญาไท 2 ถนนพหลโยธิน สนามเป้า
– พญาไท 3 ฝั่งธนบุรี

โทร. 1772

7. อยากทราบรายละเอียดอื่นๆ เพิ่มเติม

ให้คำปรึกษาโดยเภสัชกรผู้เชี่ยวชาญ    เวลา 08.00-20.00 น.
โรงพยาบาลพญาไท 1  โทร. 02-640-1111  โอนสายที่หมายเลขภายใน 2179
โรงพยาบาลพญาไท 2  โทร. 02-617-2444  โอนสายที่หมายเลขภายใน 4156
โรงพยาบาลพญาไท 3  โทร. 02-467-1111   โอนสายที่หมายเลขภายใน 3174

ข้อมูลจาก : โรงพยาบาลพญาไท  http://www.phyathai.com