แนวทางเวชปฏิบัติการใช้ยากลุ่ม Anti- TNF Agents ใน โรคข้อกระดูกสันหลังอักเสบติดยึด AS รวมถึง โรคข้อสันหลังอักเสบที่จำแนกประเภทไม่ได้ Undifferentiated Spondyloarthropathy โดย สมาคมรูมาติสซั่มแห่งประเทศไทย

แนวทางเวชปฏิบัติการใช้ยากลุ่ม Anti- TNF Agents ใน โรคข้อกระดูกสันหลังอักเสบติดยึดรวมถึง Undifferentiated Spondyloarthropathy*

(Guideline for Anti-TNF Therapies in Ankylosing Spondylitis Including Undifferentiated Spondyloarthropathy)*

 สมาคมรูมาติสซั่มแห่งประเทศไทย

 

เป็นที่ยอมรับกันโดยทั่วไปว่ายาในกลุ่ม anti-TNF agents มีประสิทธิภาพดีทั้งในระยะสั้น และระยะยาวในการรักษาโรค ankylosing spondylitis (AS) ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยามาตรฐาน แต่เนื่องจากยากลุ่มนี้มีราคาแพงและต้องใช้ต่อเนื่องระยะยาว แม้จะมีข้อมูลสนับสนุน ด้านความคุ้มค่าของการใช้ยากลุ่มนี้ แต่เป็นการศึกษาในประเทศที่มีรายได้มวลรวมประชาชาติสูง ดังนั้นเพื่อให้เกิดความคุ้มค่าในการใช้ยากลุ่มนี้ในประเทศไทย จึงต้องใช้ยาให้เหมาะสมตามข้อบ่งชี้ มีกระบวนการติดตามเพื่อประเมินประสิทธิภาพและผลข้างเคียงของยาในระยะยาว

โรค AS เป็นโรคที่จัดอยู่ในกลุ่ม spondyloarthropathy (SpA) เกณฑ์การวินิจฉัยโรคใน ปัจจุบันยังมีปัญหาอยู่มาก เพราะ New York Criteria เป็นเกณฑ์การวินิจฉัยโรคที่ออกแบบเพื่อ คัดเลือกผู้ป่วยเข้ามาศึกษาในงานวิจัยเกณฑ์การวินิจฉัยโรคต้องอาศัยการเปลี่ยนแปลงภาพถ่ายรังสี ซึ่งในระยะแรกอาจยังตรวจไม่พบ และผู้ป่วยบางรายมีข้ออักเสบเป็นอาการเด่นกว่าอาการปวดหลัง ทำให้การวินิจฉัยโรคมักล่าช้าไป 5-10 ปี ส่งผลถึงผลการรักษาที่ไม่มีประสิทธิภาพเท่าที่ควร ดังนั้นสมาคมรูมาติสซั่มแห่งประเทศไทยจึงเห็นชอบให้ใช้เกณฑ์การวินิจฉัยโรค AS ของ The European Spondyloarthropathy Study Group ด้วยอีกเกณฑ์หนึ่งซึ่งจะทำให้ผู้ป่วย AS ในระยะแรก (early AS) อาจได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น undifferentiated SpA (uSpA) ซึ่งจัดอยู่ในกลุ่มโรคเดียวกัน ทั้งนี้เพื่อไม่ให้ผู้ป่วยสูญเสียโอกาสในการรักษาโรคตั้งแต่ระยะแรกเนื่องจากการรักษาโรคในระยะแรกจะให้ผลลัพธ์ของโรคดีกว่ารักษาเมื่อมีอาการรุนแรงหรือเกิดภาวะทุพพลภาพเรียบร้อยแล้ว

 วัตถุประสงค์

1. เพื่อให้การรักษาผู้ป่วย AS และ  uSpA  ด้วยยากลุ่ม anti TNF  agents  เป็นไปในแนวทางเดียวกัน

2. เพื่อให้ผู้ป่วย AS และ uSpA ได้รับประโยชน์สูงสุดจากการใช้ anti TNF agents ทั้งด้าน ประสิทธิภาพ (efficacy) และความปลอดภัย (safety)

3. เพื่อให้ความคุ้มค่า (cost-effectiveness) จากการรักษาด้วยยา anti TNF agents

กลุ่มเป้าหมาย

1. สำหรับอายุแพทย์โรคข้อและรูมาติสซั่มและแพทย์ผู้เชี่ยวชาญในการรักษาโรค AS และ uSpA เพื่อให้การใช้ยากลุ่ม anti-TNF agents เป็นไปในแนวทางเดียวกัน

2. สำหรับแพทย์ทั่วไป พยาบาลวิชาชีพชำนาญการด้านการดูแลผู้ป่วยโรคข้อ และ บุคคลากรทางการแพทย์อื่นๆ ที่เกี่ยวข้อง เพื่อเป็นแนวทางในการเฝ้าติดตามผลข้างเคียงจากการใช้ยา กลุ่มนี้

แนวทางปฏิบัติการใช้anti-TNF agents ในโรคข้อกระดูกสันหลังอักเสบติดยึด(ankylosing spondylitis) รวมถึงundifferentiated spondyloarthropathy*

 1.  ข้อบ่งชี้ (indication) (ตารางที่1)

ตารางที่ 1 แผนผังแสดงการใช้ยากลุ่ม Anti- TNF Agents  ใน AS และ USpA

ตารางที่ 1 แผนผังแสดงการใช้ยากลุ่ม Anti- TNF Agents ใน AS และ USpA

 ผู้ป่วยจะต้องมีคุณสมบัติครบเกณฑ์ทุกข้อดังต่อไปนี้

  •  ได้รับการวินิจฉัยโรค AS ครบถ้วนตามเกณฑ์ของ Modified New York criteria (ภาคผนวกที่14) หรือ The European Spondyloarthropathy Study Group Criteria (ภาคผนวกที่15)
  •  ได้รับการวินิจฉัยโรค undifferentiated SpA (uSpA) ครบถ้วนตามเกณฑ์ของ ESSG (ภาคผนวกที่16)
  •  อยู่ในระยะกำเริบโดยมี Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) > 4 หน่วย(ภาคผนวกที่12) และมีค่า physician global assessment > 2 (ภาคผนวกที่ 10)
  • ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยามาตรฐาน

               ในกรณีเป็น peripheral joint involvement ต้องไม่ตอบสนองต่อ NSAIDs อย่างน้อย 2 ชนิดภายใน ระยะเวลา 3 เดือน และ ไม่ตอบสนองต่อการใช้ยา DMARDs ≥ 2 ชนิด โดยแต่ละชนิดต้องใช้ใน ขนาดมาตรฐานอย่างน้อย 3 เดือน (ภาคผนวกที่17) และ ในกรณีที่เป็น oligoarthritis หรือ enthesitis จะต้องไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย local steroid injection อย่างน้อย 2 ครั้ง(ถ้าไม่มีข้อห้าม) ในช่วงเวลาที่เหมาะสม และมีผลกระทบต่อคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย (functional class III หรือIV) (ภาคผนวกที่11)

                กรณีเป็น axial involvement

  •  ไม่ตอบสนองต่อ NSAIDs ³  2 ชนิด (โดยใช้ทีละชนิดและแต่ละชนิดใช้ในขนาดรักษา) เป็นเวลาอย่างน้อย 3 เดือน
  •  ไม่ตอบสนองต่อยา DMARDs ³  2  ชนิด(sulphasalazine,  methotrexate,  azathioprine  –ตามข้อแนะนำของผู้เชี่ยวชาญ)เป็นเวลาอย่างน้อย 3 เดือน

 

                                                            ภาคผนวก 13

ขนาดยา DMARDs ที่ควรใช้ในการรักษาโรค AS ก่อนให้ Anti-TNF agents

Sulphasalazine    ขนาดเต็มที่    40 มก/กก/วัน แบ่งให้ 2-3 เวลา สูงสุดไม่เกิน 3 กรัม/วัน

Azathioprine    ขนาดเต็มที่    2 มก/กก/วัน แบ่งให้ 2 เวลา

Methotrexate    ขนาดเต็มที่    0.3 มก/กก/สัปดาห์  สูงสุดไม่เกิน 20 มก./สัปดาห์

Leflunomide    ขนาดเต็มที่    20 มก/วัน

 

 

2.  ข้อห้าม (contraindication) (ภาคผนวกที่4)

 

3.  การประเมินก่อนให้ยา(pretreatment screening)  (ภาคผนวกที่5 และ 6)

 

 

4.  ขนาดและวิธีการบริหารยา (dosage and administration)

  1. Etanercept (25, 50 มก./ขวด) 25 มก. ฉีดเข้าใต้ผิวหนังสัปดาห์ละ 2 ครั้ง หรือ 50 มก. ฉีด เข้าใต้ผิวหนังสัปดาห์ละ หรือให้ร่วมกับ methotrexate
  2. Infliximab (100 มก./ขวด) เริ่มให้ในขนาด 5 มก/กก./ครั้งเจือจางใน 0.9% NSS 250 มล. หยดเข้าหลอดเลือดดำช้าๆ ในเวลาไม่น้อยกว่า 2 ชั่วโมง สัปดาห์ที่ 0, 2, 6 และต่อด้วยทุก 8 สัปดาห์ หรือให้ร่วมกับ methotrexate หากการตอบสนองไม่เป็นที่น่าพอใจหลังจากรักษา ไปนาน 3 เดือน อาจพิจารณาเพิ่มขนาดยาเป็น 10 มก./กก./ครั้งหยดเข้าหลอดเลือดทุก 8 สัปดาห์

  

5.   การประเมินผลตอบสนองต่อการรักษา (evaluation of effectiveness)

 ประเมินผลในสัปดาห์ที่ 12 นับจากวันที่เริ่มให้ยา anti-TNF agents

  •                  ผู้ที่ตอบสนองต่อการรักษา(responder) หมายถึง ผู้ป่วยมีอาการดีขึ้นโดยบรรลุเกณฑ์ การประเมินดังนี้

 สำหรับผู้ป่วย peripheral involvement ถือว่าผู้ป่วยมีการตอบสนอง (responder) เมื่อบรรลุเกณฑ์ 2/3 ข้อ โดยต้องมี 5.1 หรือ 5.2 ร่วมด้วยอย่างน้อย 1 ข้อ

                 5.1  Tender joint count ลดลงร้อยละ ≥ 30

                 5.2  Swollen joint count ลดลงร้อยละ ≥ 30

                 5.3  Physician global assessment มีการเปลี่ยนแปลงดีขึ้น ≥1หน่วย

สำหรับผู้ป่วยaxial  joint  involvement  ถือว่าผู้ป่วยมีการตอบสนอง(responder)  เมื่อค่า BASDAI ลดลง ≥ 2 หน่วย  และphysician global assessment ดีขึ้น ≥ 1 หน่วย

  •                  ผลการเปลี่ยนแปลงทางรังสี: ควรส่งตรวจภาพรังสีมือ ข้อมือ และ เท้า ทุกปีอาจให้ คะแนนโดยใช้ modified total Sharp score

 

6. การให้ยาซ้ำและระยะเวลาของการให้ยา (Repeated treatment and treatment duration)

 ปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับระยะเวลาในการให้ยา anti-TNF agents ในการรักษา ankylosing spondylitis ว่าควรให้ยานานเท่าใด แต่มีข้อเสนอแนะว่าเพื่อลดความเสี่ยงในการเกิด อาการข้างเคียงจากยาในระยะยาว ในรายที่ตอบสนองดีต่อการรักษาด้วย anti-TNF agents ให้พิจารณาปรับลดขนาดยาลงหรือหยุดยาตามความเหมาะสม โดยพิจารณาให้ยา DMARDs ต่อเนื่องระยาวเพื่อป้องกันโรคกำเริบ

7.     เกณฑ์การถอนตัวจากการรักษา (drug withdrawal criteria)

  • ให้หยุดยากลุ่ม anti-TNF agents ในกรณีต่อไปนี้
  • โรคมะเร็ง
  • เกิดผลข้างเคียงหรือพิษจากยาอย่างรุนแรง
  • ตั้งครรภ์ (ถอนตัวชั่วคราว)
  • การติดเชื้อรุนแรง (ถอนตัวชั่วคราว)
  • การผ่าตัด (ถอนตัวชั่วคราว) กรณีผ่าตัดไม่เร่งด่วนควรหยุด etanercept ล่วงหน้า 2 สัปดาห์และหยุด infliximab ล่วงหน้า8 สัปดาห์
  • ผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษา (non-responder) หมายถึง ผู้ป่วยที่มีอาการไม่ดีขึ้น โดยไม่บรรลุตามเกณฑ์การตอบสนองต่อการรักษา (ดังที่ระบุไว้ในข้อ 5) หลังใช้ยานาน 12 สัปดาห์

8.   ผลข้างเคียง (adverse events) (ภาคผนวกที่7)

 

9.   ข้อควรปฏิบัติและการเฝ้าติดตามผลข้างเคียงระหว่างการให้ยา biologic (adverse events)

(ภาคผนวกที่8)

 

10. ระยะเวลาของการให้ยา (treatment duration)

 ปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับระยะเวลาในการให้ยา anti-TNF agents ส าหรับผู้ป่วย AS ว่า ควรให้ยานานเท่าใดแต่มีข้อเสนอแนะว่าเพื่อลดความเสี่ยงในการเกิดอาการข้างเคียงจากยาในระยะยาว ในรายที่ตอบสนองดีต่อการรักษาด้วย anti-TNF agents ให้พิจารณาปรับลดขนาดยาลงหรือหยุด ยาตามความเหมาะสม โดยพิจารณาให้ยา DMARDs ต่อเนื่องระยาวเพื่อป้องกันโรคกำเริบ

 

10. ระบบเฝ้าติดตามผลการรักษาและผลข้างเคียง (effectiveness and side effect monitoring)

 เพื่อความคุ้มค่า แพทย์ผู้รักษาควรทำการประเมินประสิทธิภาพและผลข้างเคียงจากการใช้ยาทุก 3 เดือนเพื่อปรับแผนการรักษาให้เหมาะสมกับสภาวะของโรคและอาจพิจารณาหยุดยาถ้าเป็นไปได้

อ่านข้อมูลทั้งหมดได้ที่ สมาคมรูมาติซั่มแห่งประเทศไทย

แนวทางเวชปฏิบัติการใช้สารชีวภาพในการรักษาโรครูมาติก (Guideline for Biologic Therapy in Rheumatic Diseases)

 

 

 

Advertisements

Ankylosing Spondylitis and Undifferentiated Spondyloarthropathy

Background

The spondyloarthropathies (SpAs) are a family of related disorders that includes ankylosing spondylitis (AS), reactive arthritis (ReA; also known as Reiter syndrome [RS]), psoriatic arthritis (PsA), spondyloarthropathy associated with inflammatory bowel disease (IBD), undifferentiated spondyloarthropathy (USpA), and, possibly, Whipple disease and Behçet disease. Ankylosing spondylitis, which literally means “inflamed spine growing together,” is the prototypical spondyloarthropathy.

Ankylosing spondylitis has been designated by various names, including rheumatoid spondylitis in the American literature, spondyloarthrite rhizomegalique in the French literature, and the eponyms Marie-Strümpell disease and von Bechterew disease.

The spondyloarthropathies are linked by common genetics (human leukocyte antigen [HLA] class-I gene, HLA-B27) and a common pathology (enthesitis). Ankylosing spondylitis was the first disease to be linked with an HLA gene (1973).[1, 2, 3] The first documented ankylosing spondylitis case was reported in 1691, although it may have been present in ancient Egyptians.

The family of spondyloarthropathies is included in the image below.

The family of spondyloarthropathies The family of spondyloarthropathies

 
 
 

Pathophysiology

The spondyloarthropathies are chronic inflammatory diseases that involve the sacroiliac joints, axial skeleton, and, to a lesser degree, peripheral joints and certain extra-articular organs, including the eyes, skin, and cardiovascular system. The etiology is unknown but involves the interaction of genetic and environmental factors.[4]

The spondyloarthropathies are associated strongly with HLA-B27, an HLA class-I gene. Several genotypic subtypes of HLA-B27 are associated with the spondyloarthropathies, with HLA-B*2705 having the strongest association. HLA-B*2702, *2703, *2704, and *2707 are also associated with ankylosing spondylitis.[5]HLA-B27 –restricted CD8+ (cytotoxic) T cells may play an important role in bacterial-related spondyloarthropathies such as reactive arthritis.[6]

Table 1. Association of Spondyloarthropathies With HLA-B27 (Open Table in a new window)

Population or Disease Entity HLA-B27 –Positive
Healthy whites 8%
Healthy African Americans 4%
Ankylosing spondylitis (whites) 92%
Ankylosing spondylitis (African Americans) 50%
Reactive arthritis 60-80%
Psoriasis associated with spondylitis 60%
IBD associated with spondylitis 60%
Isolated acute anterior uveitis 50%
Undifferentiated spondyloarthropathy 20-25%

The shared amino acid sequence between the antigen-binding region of HLA-B*2705 and nitrogenase from Klebsiella pneumoniae supports molecular mimicry as a possible mechanism for the induction of spondyloarthropathies in genetically susceptible hosts via an environmental stimulus, including bacteria in the gastrointestinal tract.[7]

The primary pathology of the spondyloarthropathies is enthesitis with chronic inflammation, including CD4+ and CD8+ T lymphocytes and macrophages. Cytokines, particularly tumor necrosis factor-α (TNF-α) and transforming growth factor-β (TGF-β), are also important in the inflammatory process by leading to fibrosis and ossification at sites of enthesitis.[8]

Animal models of spondyloarthropathy have been developed using transgenic technology. Transgenic rats expressing human HLA-B27 and β2 -microglobulin develop an illness similar to a spondyloarthropathy, with manifestations that include sacroiliitis, enthesitis, arthritis, skin and nail lesions, ocular inflammation, cardiac inflammation, and inflammation of the gastrointestinal and male genitourinary tracts.[9] The severity of the clinical disease correlates with the number of copies of HLA-B27 expressed in the transgenic animal. HLA-B27 –positive transgenic rats that are raised in a germ-free environment do not develop clinical disease. Once introduced into a regular environment (ie, non–germ-free) and exposed to bacteria, the rats develop clinical manifestations of spondyloarthropathy, suggesting an important interaction between genetic and environmental factors.[10, 11]

 
 

Epidemiology

Frequency

United States

The prevalence of ankylosing spondylitis is 0.1-0.2% overall but is higher in certain Native American populations and lower in African Americans.

International

Ankylosing spondylitis is the most prevalent of the classic spondyloarthropathies. Prevalence varies with the prevalence of the HLA-B27 gene, which increases with distance from the equator. Ankylosing spondylitis is more common in whites than in nonwhites. Prevalence is 0.1-1% of the general population,[12, 13, 14] with the highest prevalence in northern European countries and the lowest in sub-Saharan Africa.[5, 15] Approximately 1-2% of all people who are positive for HLA-B27 develop ankylosing spondylitis. This increases to 15-20% if they have a first-degree relative with ankylosing spondylitis.[16, 4] Prevalence data for undifferentiated spondyloarthropathy are scarce, although this disorder appears to be at least as common as ankylosing spondylitis, if not more so.[12] Its actual prevalence may be as high as 1-2% of the general population.

Mortality/Morbidity

The outcome in patients with spondyloarthropathies, including ankylosing spondylitis, is generally good compared with a disease such as rheumatoid arthritis. Some patients have few, if any, symptoms. A significant portion of patients develop chronic progressive disease and develop disability due to spinal inflammation leading to fusion, often with thoracic kyphosis or erosive disease involving peripheral joints, especially the hips and shoulders. Patients with spinal fusion are prone to spinal fractures that may result in neurologic deficits. Most functional loss in ankylosing spondylitis occurs during the first 10 years of illness.[17]

In rare cases, patients with severe long-standing ankylosing spondylitis develop significant extra-articular manifestations such as cardiovascular disease, including cardiac conduction defects and aortic regurgitation; pulmonary fibrosis; neurologic sequelae (eg, cauda equina syndrome); or amyloidosis. Patients with severe long-standing ankylosing spondylitis have a greater risk of mortality than the general population.[17]

Undifferentiated spondyloarthropathy appears to carry a good-to-excellent prognosis, although some patients have chronic symptoms associated with functional disability. Erosive arthritis is very uncommon. Uveitis occasionally occurs and may be recurrent or chronic. Patients who develop sacroiliitis and spondylitis, by definition, have ankylosing spondylitis.[18, 19]

Race

The prevalence of ankylosing spondylitis parallels the prevalence of HLA-B27 in the general population. The prevalence of HLA-B27 and ankylosing spondylitis is higher in whites and certain Native Americans than in African Americans, Asians, and other nonwhite ethnic groups.[5, 20]

Undifferentiated spondyloarthropathy is not associated as strongly with HLA-B27, although it is more prevalent in whites than in nonwhite ethnic groups.[19]

Sex

Ankylosing spondylitis, in general, is diagnosed more frequently in males. However, females may have milder or subclinical disease.

The male-to-female ratio of ankylosing spondylitis is 3:1.[16, 21]

The male-to-female ratio of undifferentiated spondyloarthropathy is 1:3.[19]

Age

The age of onset of ankylosing spondylitis is usually from the late teens to age 40 years. Approximately 10%-20% of all patients have onset of symptoms before age 16 years. Onset in persons older than 50 years is unusual, although diagnosis of mild or asymptomatic disease may be made at a later age.[21]

There is often a significant delay in diagnosis, usually occurring several years after the onset of inflammatory rheumatic symptoms. In a study of German and Austrian patients with ankylosing spondylitis, the age of onset of disease symptoms was 25 years in HLA-B27 –positive and 28 years in HLA-B27 –negative patients, with a delay in diagnosis of 8.5 years in HLA-B27 –positive and 11.4 years in HLA-B27 –negative patients.[22] In a study of Turkish patients with ankylosing spondylitis, the age of onset of disease symptoms was 23 years, with a delay in diagnosis of 5.3 years in HLA-B27 –positive patients and 9.2 years in HLA-B27 –negative patients. Patients with inflammatory back pain or a positive family history of ankylosing spondylitis had a shorter diagnostic delay.[23]

Undifferentiated spondyloarthropathy is generally found in young to middle-aged adults but can develop from late childhood into the fifth decade of life.[19]