Study on inflammatory bowel disease in First Nations people adds to understanding of disease

Inflammatory bowel disease is relatively rare in Canadian First Nations people but common in white people, possibly due to different genetic variants, according to a new study in CMAJ (Canadian Medical Association Journal) that helps improve understanding of the mechanisms of the disease.

Inflammatory bowel disease (IBD), a painful chronic immune disease that includes Crohn disease and ulcerative colitis, has a genetic predisposition. Studies in Manitoba in the 1990s found significantly lower prevalence rates of Crohn disease (16/100 000 people) and ulcerative colitis (56/100 000) than non-First Nations people: 209/100 000 people and 176/100 000 people respectively. However, they have higher rates of other autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and ankylosing spondylitis (the latter is often found with IBD in other populations).

There have yet to be studies on the genetics of IBD in First Nations people, and this study by Canadian researchers helps expand the understanding of the mechanism of IBD.

Researchers from the University of Toronto and Mount Sinai Hospital, Toronto, and the University of Manitoba, Winnipeg, looked at DNA from 340 healthy First Nations people and 285 white participants from Manitoba who did not have any chronic immune diseases or first-degree relatives with a chronic immune disease. They focused on 69 different genetic markers for immune regulation called nucleotide polymorphisms (SNPs) that are associated, or suspected to be linked, with IBD.

“We found substantial genetic variation between First Nations and white people at loci associated with inflammatory bowel disease,” write Drs. Charles Bernstein, Director of the Inflammatory Bowel Disease Clinical and Research Centre, University of Manitoba and Travis Murdoch, Inflammatory Bowel Disease Group, Mount Sinai Hospital, and coauthors.

They found that First Nations people compared with white people had lower numbers of genetic variants involved in recognition of bacteria, which may impact how they respond to bacteria. A current favoured hypothesis as to the cause of IBD is that the bowel is reacting against bacteria present within the bowel lumen.

“There is a paucity of research chronicling the genetics of First Nations people in Canada, particularly in relation to immune-mediated inflammatory diseases,” write the authors. “However, the unique susceptibility and protection patterns in this population for complex diseases…make studying the genetics of First Nations people potentially insightful.”

Understanding which gene mutations are absent in groups who do not get a certain disease can help underscore which gene mutations may be the most relevant in the groups who do get the disease.

data from: medicalxpress April 10, 2012

 

.

Related Link:

Prevalence of genetic variants associated with inflammatory bowel disease in a healthy First Nations cohort

Travis B. Murdoch, Charles N. Bernstein, Hani El-Gabalawy, Joanne M. Stempak, Michael Sargent, Brenda Elias, Wei Xu, Saad Pathan, Mark S. Silverberg

Abstract

Background: Inflammatory bowel disease is the result of both genes and environment. Canadian First Nations people, despite living in a region with a high prevalence of inflammatory bowel disease, are relatively protected from this disease. We aimed to compare the carriage of genetic variants associated with inflammatory bowel disease in healthy First Nations and white people.

Methods: DNA was extracted from the venous blood of healthy First Nations (n = 340) and white (n = 285) participants from Manitoba. Genotyping was performed for 69 single nucleotide polymorphisms (SNPs) with known or suspected associations with inflammatory bowel disease. We compared the genotypes between groups by logistic regression, adjusting for multiple testing. We calculated a risk score for the NOD2 gene by adding the number of risk alleles at three important NOD2 SNPs (G908R, R702W and 3020insC).

Results: We found genetic variation between white and First Nations participants at 45 of 69 SNPs. Notably, carriage of the ATG16L1 T300A mutation was lower in First Nations participants (p = 4.1 W 10-30). Cumulative carriage of important NOD2 variants was significantly lower among First Nations participants (3.9% v. 15.2%; p < 0.0001 for risk score) than among white participants. Risk variants in IL23R (p = 0.014) and IL12B (p = 1.2 W 10-16), among others, were more prevalent among First Nations participants than among white participants.

Interpretation: The low prevalence of variants associated with bacterial processing and handling in First Nations people may explain their relative protection from inflammatory bowel disease. Increased carriage of a number of risk variants, for example in the interleukin-23/Th17 pathway, is especially intriguing given their importance in other inflammatory diseases of high incidence in First Nations populations.

http://www.cmaj.ca/content/early/2012/04/10/cmaj.110613

 

Ankylosing Spondylitis and Undifferentiated Spondyloarthropathy

 

Juvenile Ankylosing Spondylitis

What is juvenile ankylosing spondylitis?

Juvenile ankylosing spondylitis (JAS) is a type of arthritis that affects the spine and the sites where the muscles, tendons, and ligaments are attached to bone. “Ankylosing” means stiff or rigid, “spondyl” means spine, and “itis” refers to inflammation. The disease causes inflammation of the spine and large joints, resulting in stiffness and pain. The disease may result in erosion at the joint between the spine and the hip bone (the sacroiliac joint), and the formation of bony bridges between vertebrae in the spine, fusing those bones. In addition, bones in the chest may fuse.

JAS is considered to be a multifactorial condition. Multifactorial inheritance means that “many factors” are involved in causing a health problem. The factors are usually both genetic and environmental, where a combination of genes from both parents, in addition to unknown environmental factors, produce the trait or condition. Often one gender (either males or females) is affected more frequently than the other in multifactorial traits. Multifactorial traits do recur in families because they are partly caused by genes.

A group of genes on chromosome 6 code for HLA antigens play a major role in susceptibility and resistance to disease. Specific HLA antigens influence the development of many common disorders. Some of these disorders, such as JAS, are autoimmune related and inherited in a multifactorial manner. When a child has a specific HLA antigen type associated with the disease, he/she is thought to have an increased chance to develop the disorder. The HLA antigen associated with JAS is called B27. Children with the B27 HLA antigen are thought to have an increased chance (or “genetic susceptibility”) to develop JAS; however, it is important to understand that a child without this antigen may also develop JAS. This means HLA antigen testing is not diagnostic or accurate for prediction of the condition. Males are affected with JAS three times more often than females.

JAS is one of four disorders which are classified as spondyloarthropathies. The other disorders are psoriatic arthritis, inflammatory bowel disease, and Reiter’s syndrome. These disorders have similar features such as:

  • inflammation of the spine and sacroiliac joints
  • family history of the disease
  • similar non-arthritis symptoms
  • absence of rheumatoid factor (RF) in the blood (an antibody found in the blood of most, but not all, people who have rheumatoid arthritis, as well as other rheumatic diseases)

Who is affected by juvenile ankylosing spondylitis?

AS strikes young people, typically between ages 17 and 35, but it also may affect adolescents.  AS is thought to affect males two to three times more often than it does females.

What are the symptoms of juvenile ankylosing spondylitis?

Symptoms of JAS tend to occur and disappear over periods of time. The following are the most common symptoms of JAS. However, each child may experience symptoms differently. Symptoms may include:

  • back pain, usually most severe at night during rest
  • early morning stiffness
  • stooped posture in response to back pain (bending forward tends to relieve the pain)
  • inability to take a deep breath, if the joints between the ribs and spine are affected
  • appetite loss
  • weight loss
  • fatigue
  • fever
  • anemia
  • pain at the site of attachment of muscles, ligaments, and/or tendons to bone (enthesitis)
  • joint pain, particularly in the legs
  • vague pain, usually in the buttocks, thighs, heels, or near the shoulders
  • eye inflammation that is painful and causes redness and light sensitivity; may have frequent recurrences of eye inflammation
  • organ damage, such as the heart, lungs, and eyes

Symptoms of juvenile ankylosing spondylitis may resemble other medical conditions or problems. Always consult your child’s physician for a diagnosis.

How is juvenile ankylosing spondylitis diagnosed?

In addition to a complete medical history and physical examination, diagnostic procedures for juvenile ankylosing spondylitis may include:

  • x-rays - a diagnostic test which uses invisible electromagnetic energy beams to produce images of internal tissues, bones, and organs onto film.
  • erythrocyte sedimentation rate (ESR or sed rate) - a measurement of how quickly red blood cells fall to the bottom of a test tube. When swelling and inflammation are present, the blood’s proteins clump together and become heavier than normal. Thus, when measured, they fall and settle faster at the bottom of the test tube. Generally, the faster the blood cells fall, the more severe the inflammation. (People with JAS often have an elevated ESR.)
  • detection of (HLA-B27) antigen - HLA-B27 is an antigen (a substance that causes the body to produce antibodies to fight bacteria, viruses, and other “foreign” particles to prevent infection) whose presence may indicate the presence of some type of autoimmune disease (a condition in which the body’s own defenses begin to attack the body’s cells).

Treatment for juvenile ankylosing spondylitis:

The goal of treatment for JAS is to reduce pain and stiffness, prevent deformities, and help your child maintain as normal and active a lifestyle as possible.

Specific treatment for juvenile ankylosing spondylitis will be determined by your child’s physician based on:

  • your child’s overall health and medical history
  • extent of the condition
  • your child’s tolerance for specific medications, procedures, and therapies
  • expectation for the course of the disease
  • your opinion or preference

Treatment may include:

  • nonsteroidal anti-inflammatory medication, NSAIDs, (to reduce pain and inflammation)
  • short-term use of corticosteroids (to reduce inflammation)
  • maintain proper posture
  • regular exercise, including exercises that strengthen back muscles
  • physical therapy

data from: Lucile Packard Children’s Hospital

Children of ankylosing spondylitis systemic symptom

Children of ankylosing spondylitis systemic symptom

อาการของเด็กที่เป็นโรคข้อสันหลังอักเสบยึดติด ankylosing spondylitis

high fever symptoms are phases.Chronic disease for low heat usually takes the symptoms, significant weight loss, the whole body is fatigue, muscle atrophy, many local with serious peripheral large joints, and joint axis, hip osteoarthritis symptoms in most see more.A few children have lymph node enlargement, mild or severe anemia.

happened only history of repeated episodes of iris inflammation, can last for years, early iris inflammation can be ankylosing spondylitis only performance, performance for unilateral jealous, pain, photophobia, and black Meng etc, can have eyes, involving heavy appear alternately, duration is commonly 4-6 weeks, iris inflammation usually without sequelae.

serious aortic valve closed not all were rare, individual ankylosing spondylitis have nonspecific block lesions.

spread the chest rib joint affect respiratory function.No serious patients with spinal involvement, the general effect of thoracic range of motion and breathe without change.

and onset form: the disease in older children, male more than female, men and women ratio is about 80%-90% of cases now, other than weeks joint, or as the main symptoms of infection attachment points and general with lower limb is given priority to, have lower back pain, morning stiffness, activities such as the limited symptoms or X-ray sacrocoxitis.Affected joint usually less than 10, few joint see more than many joints, often for one or not symmetrical.

peripheral arthritis: the performance for the single arthritis, few arthritis or attachment point inflammation, sustainable or repeated attacks months and years.More than 85% lower limb joints involved, upper limbs arthritis rare, few arthritis is usually unilateral or asymmetry, many joint general symmetry, for often misdiagnosed for rheumatoid arthritis. And the following disease identification:(1) children ankylosing spondylitis and children of rheumatoid arthritis identify: children of ankylosing spondylitis early clinical performance often meet children of rheumatoid arthritis diagnosis standard. But ankylosing spondylitis always have a positive family history, HLA-B27 positive, arthritis, joint hands with lower limbs as less involvement.We experience, and close examination double sacroiliac joints, such as tenderness, 4 words experiment and often the positive results; Attachment points for both the best identify disease, especially in full, knee weeks the place such as the involvement more meaningful.If three or five years appear joint axis performance, it is not difficult to diagnosis general.

the genetic differences: children of ankylosing spondylitis often SC42 single times type and G1o-1 b dialdehyd enzyme and adult-onset phenotype, a single times for SC31 type and G1o-2 b dialdehyd enzyme phenotype.2, clinical differences: children of ankylosing spondylitis, including sufficient with peripheral joints involved more;And the adult-onset including cervical, thoracic vertebra, square change, and vertebral bone bridge and bone into the joint axis involvement at more see. Children of ankylosing spondylitis sustained or repeated attacks of hip, knee, ankle and between toes arthritis is adult see more, need to do more also hip replacement. In addition, fever, anemia, such as interleukin increased is also see more children.

do not easily identify diagnostic rheumatoid arthritis.

This article from:Disease knowledge

Why bad immunity genes survive: Study implicates arms race between genes and germs

University of Utah biologists found new evidence why mice, people and other vertebrate animals carry thousands of varieties of genes to make immune-system proteins named MHCs – even though some of those genes make us susceptible to infections and to autoimmune diseases.

นักชีววิทยาของมหาวิทยาลัยยูทาห์ พบหลักฐานใหม่ที่ว่าทำไมหนูคนและสัตว์มีกระดูกสันหลังอื่น ๆ จึงมียีนหลายพันสายพันธุ์ที่สร้างโปรตีนระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายที่ชื่อ MHCs - แม้ว่าบางส่วนของยีนเหล่านั้นทำให้เราไวต่อการติดเชื้อโรคและไวต่อการเกิดโรคภูมิคุ้มกันผิดปกติ

This electron microscope image shows yellow particles of a mouse leukemia virus named Friend virus emerging or “budding” out of an infected white blood cell known as a T-cell. By allowing the Friend virus to mutate and evolve in mice, University of Utah researchers produced new evidence that an arms race between microbes and immune-system MHC genes is responsible for maintaining an amazing diversity of those genes, even though some of them are responsible for autoimmune and infectious diseases that make us sick. Credit: Elizabeth Fischer and Kim Hasenkrug, NIH

Major histocompatibility complex” (MHC) proteins are found on the surface of most cells in vertebrate animals. They distinguish self from foreign, and trigger an immune response against foreign invaders. MHCs recognize invading germs, reject or accept transplanted organs and play a role in helping us smell compatible mates.

“This study explains why there are so many versions of the MHC genes, and why the ones that cause susceptibility to diseases are being maintained and not eliminated,” says biology Professor Wayne Potts. “They are involved in a never-ending arms race that causes them, at any point in time, to be good against some infections but bad against other infections and autoimmune diseases.”

By allowing a disease virus to evolve rapidly in mice, the study produced new experimental evidence for the arms race between genes and germs – known technically as “antagonistic coevolution.” The findings will be published online the week of Feb. 6, 2012, in the journal Proceedings of the National Academy of Sciences.

Potts, the senior author, ran the study with first author and former doctoral student Jason Kubinak, now a postdoctoral fellow in pathology. Other co-authors were biology doctoral student James Ruff, biology undergraduate C. Whitney Hyzer and Patricia Slev, a clinical assistant professor of pathology. The research was funded by the National Science Foundation and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases.

 

Theories for the Diversity of Immune-System MHC Genes

Most genes in humans and other vertebrate have only one or two “alleles,” which are varieties or variants of a single gene. Although any given person carries no more than 12 varieties of the six human MHC genes, the human population has anywhere from hundreds to 2,300 varieties of each of the six human genes that produce MHC proteins.

“The mystery is why there are so many different versions of the same [MHC] genes in the human population,” Kubinak says, especially because many people carry MHCs that make them susceptible to many pathogens (including the AIDS virus, malaria and hepatitis B and C) and autoimmune diseases (including type I diabetes, rheumatoid arthritis, lupus, multiple sclerosis, irritable bowel disease and ankylosing spondylitis).

Scientists conducted experiments that allowed a disease virus to evolve rapidly in mice. Credit: Wayne Potts, University of Utah

 

Scientists have proposed three theories for why so many MHC gene variants exist in vertebrate animal populations (invertebrates don’t have MHCs), and say all three likely are involved in maintaining the tremendous diversity of MHCs:

– An organism with more MHC varieties has a better immune response than organisms with fewer varieties, so over time, organisms with more MHCs are more likely to survive. However, this theory cannot explain the full extent of MHC diversity.

– Previous research indicates people and other animals are attracted to the smell of potential mates with MHCs that are “foreign” rather than “self.” Parents with different MHC variants produce children with more MHCs and thus stronger immune systems.

– Antagonistic coevolution between an organism and its pathogens. Kubinak says: “We have an organism and the microbes that infect it. Microbes evolve to better exploit the organism, and the organism evolves better defenses to fight off the infection. One theory to explain this great diversity in MHC genes is that those competing interests over time favor retaining more diversity.”

 

The Arms Race between Germs and MHC Genes

“You naturally keep genes that fight disease,” Kubinak says. “They help you survive, so those MHC genes become more common in the population over time because the people who carry them live to have offspring.”

Pathogens – disease-causing viruses, bacteria or parasites – infect animals, which defend themselves with MHCs that recognize the invader and trigger an immune response to destroy the invading pathogen.

But over time, some pathogens mutate and evolve to become less recognizable by the MHCs and thus evade an immune response. As a result, the pathogens thrive. MHCs that lose the battle to germs become less common because they now predispose people who carry them to get sick and maybe die. It was thought such disease-susceptibility MHC genes eventually should vanish from the population, but they usually don’t.

Why? While some of those MHCs do go extinct, others can persist, for two reasons. First, some of the now-rare MHCs gain an advantage because they no longer are targeted by evolving microbes, so they regain an ability to detect and fight the same germ that earlier defeated them – after that germ mutates yet again. Second, some of the rare MHCs can mount an effective immune response against completely different microbes.

 

How the Study was Performed; Implications of the Findings

The researchers studied 60 mice that were genetically identical, except the mice were divided into three groups, each with a different variety of MHC genes known as b, d and k, respectively.

A mouse leukemia virus named the Friend virus was grown in tissue culture and used to infect two mice from each of the three MHC types. The fast-evolving retrovirus grew within the mice for 12 days, attacking, enlarging and replicating within the spleen and liver. Virus particles in the spleen were collected, and the severity of illness was measured by weighing the enlarged spleen.

 

Many people carry MHCs that make them susceptible to pathogens like the AIDS virus. Credit: NIH

Then, virus taken from each of the first three pairs of mice (b, d and k) was used to infect another three pair of mice with the same MHC types. The process was repeated until 10 pairs of mice in each MHC type were infected, allowing the virus time to mutate.

In this first experiment, the biologists showed they could get the Friend virus to adapt to and thus evade the MHC variants (b, d or k) in the mouse cells it attacked.

Next, the researchers showed that the virus adapted only to specific MHC proteins. For example, viruses that adapted to and sickened mice with the MHC type b protein still were attacked effectively in mice that had the type d and k MHCs.

In the third experiment, the researchers showed that pathogen fitness (measured by the number of virus particles in the spleen) correlated with pathogen virulence (as measured by spleen enlargement and thus weight). So the virus that evaded MHC type b made mice with that MHC sicker.

Together, the experiments demonstrate “the first step in the antagonistic coevolutionary dance” between a virus and MHC genes, Potts says.

Potts says the findings have some important implications:

– The use of antibiotics to boost productivity in dairy herds and other livestock is a major reason human diseases increasingly resist antibiotics. Selective breeding for more milk and beef has reduced genetic diversity in livestock, including their MHCs. So breeding more MHCs back into herds could enhance their resistance to disease and thus reduce the need for antibiotics.

– Because their populations are diminished, endangered species have less genetic diversity, making them an easier target for germs. Potts says it would be desirable to breed protective MHCs back into endangered species to bolster their disease defenses.

– Genetic variation of MHCs in people and other organisms is important for limiting the evolution and spread of emerging diseases. In effect, Potts and colleagues created emerging diseases by making a virus evolve in mice. “It’s a model to identify what things change in viruses to make them more virulent and thus an emerging disease.”

 

Data from: medicalxpress , February 6, 2012

เรียนรู้ E-Learning เกี่ยวกับกลุ่มโรคข้อสันหลังอักเสบ, T cell

เรียนรู้เกี่ยวกับกลุ่มโรคข้อและข้อสันหลังอักเสบ ด้วยภาพเคลื่อนไหว

Rheumatology Overview : Images & Animations in arthritis & rheumatism 

The lead lecture for the ucla second year medical school pathophysiology of disease course, covering numerous topics in Rheumatology.
written by Craig Wiesenhutter, M.D.

Normal Joint Structure and Function and Osteoarthritis 
The original CDrom content written in 2000 for the medical students as a handout.   All of this content is also contained in the “Rheumatology Overview” E-book.

New Treatments for Rheumatoid Arthritis 
A review of the pertinent immunology and then a description of the new treatments for Rheumatoid Arthritis-under construction. Intended for M.D.’s, medical students, or other interested parties.

E-Topics: Physiology and Structure

Normal Joint Structure & Function
Rheumatology: Misc. Topics

Spondyloarthropathy E-Learning
autoimmunity vs not autoimmunity
inflammatory vs noninflammatory
infectious vs not infectious

Biologic Response Modifiers

ความรู้เบื้องต้นเกี่ยวกับระบบภูมิคุ้มกันสำหรับผู้ป่วย
Patient Education: The Immune System in Health and Disease

data from : http://www.cdaarthritis.com/

การศึกษาทางพันธุกรรม (Genetic study) แสงแห่งความหวังของผู้ป่วยโรคข้ออักเสบจากภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ (auto-immune arthritis)

การศึกษาทางพันธุกรรม (Genetic study) แสงแห่งความหวังของผู้ป่วยโรคข้ออักเสบจากภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ (auto-immune arthritis)

ตีพิมพ์ 10 กรกฎาคม 2554

นักวิจัยก้าวไปอีกขั้นในการทำความเข้าใจพันธุกรรมแต่ละบุคคล ที่โน้มเอียงให้พวกเขาเป็นโรคข้อสันหลังอักเสบยึดติด ankylosing spondylitis (AS) ซึ่งเป็นโรคข้อจากภูมิคุ้มกันอัตโนมัติซึ่งทำให้เกิดความเจ็บปวดและการยึดตึงของกระดูกสันหลังและในผู้ป่วยที่อาการรุนแรง จะเกิดการเชื่อมติดกันของกระดูกสันหลังและข้อต่ออื่น ๆ ให้ได้รับผลกระทบด้วย การศึกษาที่มีการเผยแพร่ในวันนี้ใน Nature Genetics

ทีมนักวิจัยจากมหาวิทยาลัยบริสตอล, ควีนส์แลนด์ (ออสเตรเลีย), อ็อกซ์ฟอร์ด, เท็กซัสและโตรอนโต, ใช้เทคนิคที่เรียกว่า จีโนม-ไวด์ แอสโซซิเอชั่น genome-wide association ที่จีเนติก มาร์กเกอร์ (genetic marker) จำนวนนับล้านจะถูกวัดจากกลุ่มประชากรในพันคนที่มีโรคและจำนวนพันคนของกลุ่มประชากรที่มีสุขภาพดี มาร์กเกอร์ที่พบถี่มากขึ้นในแต่ละบุคคลที่มีโรคมีแนวโน้มที่จะเกี่ยวข้องกับอาการของโรคข้ออักเสบ

ใช้วิธีนี้ นักวิจัยได้พบอีกเจ็ดยีนจากสิบสามยีน มีแนวโน้มที่จะเกี่ยวข้องกับอาการของโรคข้ออักเสบ คือจำนวนรวมของยีนที่รู้ว่ามีแนวโน้มจะทำให้เกิดโรค AS  ยีนใหม่หลายยีนเป็นที่รู้จักกันแล้วจะมีส่วนเกี่ยวข้องในกระบวนการอักเสบและภูมิคุ้มกัน เป็นการทำให้นักวิจัยได้เบาะแสเพิ่มเติมเกี่ยวกับการอุบัติของโรคที่เกิดขึ้น สองยีนจากยีนใหม่ที่เป็นที่รู้จักกันมีแนวโน้มเกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันอัตโนมัติอื่น ๆ รวมทั้ง โรค Crohn’s disease (โรคลำไส้อักเสบ) และโรค Celiac disease (โรคลำไส้ภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ)

นักวิจัยยังสามารถแสดงให้เห็นถึงปฏิสัมพันธ์ระหว่างขบวนการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่เรียกว่า HLA – B27 และขบวนการเปลี่ยนแปลงในยีนที่เรียกว่า ERAP1 โดยเฉพาะขบวนการเปลี่ยนแปลง ERAP1 เท่านั้นที่มักจะมีแนวโน้มเกิดอาการในบุคคลที่ทดสอบ HLA – B27 เป็นบวก

ดร.เดวิด อีแวนส์ จากมหาวิทยาลัยบริสตอลกล่าวว่า “การค้นพบนี้มีความสำคัญในจำนวนวิธีการ ประการแรกมันเป็นหนึ่งในตัวอย่างที่น่าเชื่อถือ เรามีขบวนการเปลี่ยนแปลงหนึ่งที่มีอิทธิพลต่อผลขบวนการเปลี่ยนแปลงอื่นๆในการพัฒนาที่สัมพันธ์กับโรคทั่วไป เป็นเรื่องที่น่าตื่นเต้นเพราะมันมีนัยว่าอาจจะมีตัวอย่างอื่น ๆ ของปรากฏการณ์นี้ในโรคที่พบบ่อยอื่น ๆ ที่เรายังไม่รู้

ประการที่สองปฏิสัมพันธ์ของตัวมันเองบอกเราว่ามีบางสิ่งซึ่งเป็นรากฐานสำคัญมากที่เป็นสาเหตุให้เกิดโรค AS ก่อนที่จะมีการศึกษาครั้งนี้มีจำนวนทฤษฎีคู่แข่งจำนวนหนึ่งเกี่ยวกับสาเหตุที่ทำให้เกิดโรค AS การศึกษาของเราชี้ให้เห็นอย่างแน่นหนาว่าหนึ่งในสมมติฐานคู่แข่งเหล่านี้มีแนวโน้มที่จะถูกต้อง

ประการสุดท้ายนักวิจัยยังระบุยีนเนติกมาร์กเกอร์รายตัว(genetic marker) ที่สามารถนำมาใช้เพื่อช่วยในการวินิจฉัยโรคข้อสันหลังอักเสบยึดติด ankylosing spondylitis

ดร.เดวิด อีแวนส์ กล่าวว่า เป็นที่ทราบกันอยู่แล้วว่ายากที่จะวินิจฉัยโรค AS ในระยะแรก ๆ ทำให้ได้รับการรักษาล่าช้า โดยปกติการวินิจฉัยประกอบด้วย เอ็กซ์เรย์ การตรวจอาการของผู้ป่วยและตรวจด้วยชุดตรวจที่เกี่ยวกับภูมิคุ้มกันในห้องปฏิบัติการซึ่งแพง ยีนเนติกมาร์กเกอร์ (genetic marker) จะมาแทนที่ชุดตรวจที่เกี่ยวกับภูมิคุ้มกันที่แสนแพง ตามปกติจะมีค่าใช้จ่าย £ 40 — £ 50 ก็จะสามารถทำให้เหลือเพียงเศษเสียวของค่าใช้จ่ายเดิมได้อย่างง่ายดาย

 งานวิจัย

ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง ERAP1 และ HLA – B27 ในโรค ankylosing spondylitis เกี่ยวข้องกับการจัดการเปปไทด์เป็นกลไกของ HLA – B27 กับความไวในการเกิดโรค โดย Evans et al , Nature Genetics

เกี่ยวกับ AS

AS มีรูปแบบที่แตกต่างจากโรคข้ออื่น ๆ มักจะเกิดกับ คนอายุน้อย วัยผู้ใหญ่ตอนต้น เป็นเหตุให้สูญเสียความสามารถในการทำงานอย่างมีนัยสำคัญ และต้องรักษาไปตลอดชีวิต ปัจจุบันยังไม่สามารถรักษาโรคนี้ได้แม้จะมียากลุ่มที่เรียกว่า TNF blockers ที่แสดงสัญญาณว่าช่วยบรรเทาอาการได้บางส่วน

อ่านเพิ่มเติมด้านล่าง

Genetic study sheds new light on auto-immune arthritis

Press release issued 10 July 2011

“This finding is important as it’s one of the first convincing examples we have of one mutation influencing the effect of another mutation in the development of a relatively common disease. This is exciting because it implies that there may be other examples of this phenomenon in other common diseases that we don’t know about yet.”…Dr David Evans…

Researchers are one step closer to understanding how an individual’s genetic make-up predisposes them to Ankylosing Spondylitis (AS), a common auto-immune arthritis which causes pain and stiffness of the spine, and in serious cases, progressive fusion of the vertebrae and other affected joints. The study is published today in Nature Genetics.

The team of researchers from the Universities of Bristol, Queensland (Australia), Oxford, Texas and Toronto, used a technique called genome-wide association where millions of genetic markers are measured in thousands of people that have the disease and thousands of healthy individuals.  Markers which are more frequent in individuals with the disease are more likely to be involved in the condition.

Using this approach the investigators found an additional seven genes likely to be involved in the condition, bringing the total number of genes known to predispose to AS to thirteen.  Many of the new genes are already known to be involved in inflammatory and immune processes, providing researchers with further clues about how the disease arises.  Two of the new genes are also known to predispose to other auto-immune conditions including Crohn’s disease (a form of inflammatory bowel disease) and Celiac disease (an auto-immune intestinal disease).

Researchers were also able to demonstrate an interaction between a genetic mutation called HLA-B27 and a mutation in a gene called ERAP1.  Specifically, the ERAP1 mutation only predisposed to disease in those individuals who tested positive for the HLA-B27 mutation.

Dr David Evans from the University of Bristol said: “This finding is important in a number of ways.  First of all it’s one of the first convincing examples we have of one mutation influencing the effect of another mutation in the development of a relatively common disease.  This is exciting because it implies that there may be other examples of this phenomenon in other common diseases that we don’t know about yet.

“Second, the interaction itself tells us something very fundamental about how AS is caused.  Prior to this study there were a number of competing theories about how the disease was caused.  Our study suggests very strongly which one of these competing hypotheses is likely to be correct.”

Finally, the researchers also identified a single genetic marker which could be used to assist in diagnosis of Ankylosing Spondylitis.

“AS is notoriously difficult to diagnose in its early stages which can lead to costly delays in its treatment,” said Dr Evans.  “Typically diagnosis consists of a combination of X-rays, patient symptoms and expensive immunological assays in the laboratory.  This genetic marker could easily take the place of an expensive immunological assay.  What would normally cost £40-£50 could be done easily for a fraction of the price.”

Paper

‘Interaction between ERAP1 and HLA-B27 in ankylosing spondylitis implicates peptide handling as the mechanism for HLA-B27 in disease susceptibility’ by Evans et al in Nature Genetics

About AS

Unlike most forms of arthritis, AS usually begins in young adulthood, and can therefore significantly impair a sufferer’s ability to work, and usually involves life-long treatment.  There is currently no cure for the condition although a recent group of drugs called TNF blockers show considerable promise in helping alleviate some of the symptoms.

Data from: University of Bristol, Senate House,Tyndall Avenue, Bristol BS8 1TH, UK

 http://www.bris.ac.uk/news/2011/7757.html

 

หมายเหตุ ผู้แปลไม่ใช่นักแปลอาชีพและไม่ได้ทำงานด้านการแพทย์ กรุณาอย่านำข้อความภาษาไทยข้างต้นไปใช้อ้างอิงทางวิชาการ

นักวิทยาศาสตร์ปลดล็อคพันธุศาสตร์ความผิดปกติของข้อในผู้ป่วยโรคข้อสันหลังอักเสบยึดติด (ankylosing spondylitis)

นักวิทยาศาสตร์ปลดล็อคพันธุศาสตร์ความผิดปกติของข้อในผู้ป่วยโรคข้อสันหลังอักเสบยึดติด (ankylosing spondylitis)

การศึกษาความร่วมมือระหว่าง the Australo-Anglo-American Spondyloarthritis Consortium และ the Wellcome Trust Case Control Consortium มีหนึ่งในตัวอย่างที่ได้รับการยืนยันเป็นครั้งแรกของการปฏิสัมพันธ์ของยีน ที่พบในมนุษย์

โรคข้อสันหลังอักเสบยึดติด Ankylosing spondylitis เป็นโรคทางภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ autoimmune disease ในสหราชอาณาจักร์ UK พบว่าผู้ชายทุก 200 คนจะเป็นโรค AS 1 คน, ผู้หญิงทุก 500 คนจะเป็นโรค AS 1 คน พบมากในช่วงวันรุ่นตอนปลายถึงช่วงอายุยี่สิบต้น ๆ โรคนี้ไม่เพียงส่งผลต่อกระดูกสันหลังแต่ยังกระทบข้อ, เส้นเอ็น, จุดเกาะเอ็น อื่น ๆ มีบ้างที่กระทบต่อระบบอื่น ๆ ด้วย เช่น ตา, ปอด, ลำไส้, หัวใจ

ขณะนี้การศึกษาดำเนินการในสหราชอาณาจักร UK, ออสเตรเลียและอเมริกาเหนือเปรียบเทียบจีโนมของ 3023 เคส กับกลุ่มควบคุม 8779 เคสที่มีสุขภาพดี มีการระบุชุดของภูมิภาคทางพันธุกรรม series of genetic regions ที่เกี่ยวข้องใหม่ในการเกิดโรค การค้นพบนี้ได้รับการยืนยันในกลุ่ม independent cohort 2,111 เคสและ กลุ่มควบคุม 4483 เคส ผลที่ได้มีการเผยแพร่ในวารสาร Nature Genetics

ศาตราจารย์ ปีเตอร์ ดอลเนลลี จาก  the Wellcome Trust Centre for Human Genetics, ประธานบริหาร the Wellcome Trust Case Control Consortium กล่าวว่า “ต้องขอบคุณผู้ป่วยข้อสันหลังอักเสบยึดติด ankylosing spondylitis กว่า 5,000 คน ที่ได้ให้ตัวอย่าง DNA  เราจึงสามารถที่จะดำเนินการการศึกษาที่ใหญ่ที่สุดของพันธุศาสตร์ความเจ็บปวดและโรคแบบปิด. มันเผยให้เห็นมุมมองใหม่ของโรคที่สำคัญและบางเคสก็น่าแปลกใจ”

การศึกษานี้ สามารถระบุ regions of the genome ออกมา 3 รีเจียนส์ คือ - RUNX3, LTBR และ TNFRSF1A  ซึ่งในทางพันธุกรรมสายพันธุ์มีความสัมพันธ์อย่างชัดเจนกับโรคข้อสันหลังอักเสบยึดติด ankylosing spondylitis    นอกจากนี้พวกเขาพบว่ามีอีกสี่ ยีน ที่มีแนวโน้มที่เกี่ยวข้องกัน คือ : PTGER4, TBKBP1, ANTXR2 และ CARD9

เช่นเดียวกับนอกจากความเข้าใจของพันธุศาสตร์ต้นแบบของอาการของโรค การค้นพบหลักฐานสำคัญที่เป็นกระบวนการเฉพาะ โดยที่สัญญาณจะถูกส่งภายในเซลล์ — ที่รู้จักกันดีเรียกว่า IL – 23R pathway– เกี่ยวข้องกับความผิดปกติและอาจเป็นเป้าหมายสำหรับยารักษาโรค

การศึกษานอกจากนี้ยังมีเบาะแสว่าทำไมตัวแปรพันธุกรรมเฉพาะที่รู้จักกันดีคือ HLA – B27  จึงมีความเกี่ยวข้องกับการเกิดโรค นักวิทยาศาสตร์ได้รู้จักกันมาเกือบสี่สิบปีที่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญนี้จะเพิ่มความเสี่ยงของการพัฒนาเป็นโรคนี้ ผู้ป่วยโรคข้อสันหลังอักเสบยึดติด ankylosing spondylitis  9 ใน 10 คน มีตัวแปรนี้ ในขณะที่ไม่ใช่ทุกคนที่มีตัวแปรนี้จะพัฒนาไปจนเกิดอาการ ผู้ที่มีตัวแปรมีโอกาสเกิดอาการ 80 เท่าของผู้ที่ไม่มีตัวแปรนี้ แม้จะรู้อย่างนี้แล้ว แต่เราก็ยังไม่รู้ว่ากลไกของแต่ละตัวแปรทำให้เกิดอาการได้อย่างไร

นักวิจัยพบว่า ตัวแปรของยีน ERAP1 โต้ตอบกับ HLA – B27  จะมีผลต่อความไวต่อการเกิดโรค — หนึ่งในตัวอย่างที่ได้รับการยืนยันเป็นครั้งแรกของการปฏิสัมพันธ์ของยีน-ยีนมนุษย์ examples of gene-gene interaction seen in humans     สำหรับผู้ที่มียีน HLA – B27 มีความเสี่ยงของการพัฒนาเป็นโรคข้อสันหลังอักเสบลดลงโดยตัวแปรที่สี่ ถ้าหากพวกเขายังมีสองสำเนาของตัวแปรป้องกัน ERAP1 (two copies of the protective variants of ERAP1)

ERAP1 มีบทบาทในการทำให้โปรตีนในร่างกายกลายเป็นโมเลกุลขนาดเล็กที่เรียกว่าเปปไทด์ ยีนที่มีการโต้ตอบกับ HLA – B27 ให้ผลต่อเปปไทด์เหล่านี้ทำงานกับระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย   นี้เป็นกระบวนการที่จำเป็นสำหรับการเกิดการตอบสนองภูมิคุ้มกันต่อเชื้อโรคที่บุกรุก  แต่เมื่อมันไปผิดที่ผิดทางผลคือระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายทำให้เกิดการอักเสบและเกิดความเสียหายต่อเนื้อเยื่อ นักวิจัยพบว่าตัวแปรบางส่วนของ ERAP1 ช่วยป้องกันอาการของ ankylosing spondylitis โดยการลดจำนวนของเปปไทด์ที่มี HLA – B27 ภายในเซลล์ นักวิจัยเชื่อว่า ERAP1 อาจช่วยรักษาอาการของโรคได้

นักวิจัยได้วิเคราะห์พันธุกรรม ตัวแปรของผู้ป่วยโรคข้อสันหลังอักเสบยึดติด ankylosing spondylitis แต่ละบุคคลซึ่งไม่มีตัวแปรยีน HLA – B27 พบว่าเกี่ยวข้องกับจีเนติค รีเจียนส์บางรีเจียนส์ genetic regions  เป็นครั้งแรกที่ความสัมพันธ์ถูกพบในบุคคลที่มี HLA-B27 เป็นลบ (ไม่มียีน HLA-B27) การค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ความคล้ายคลึงกันมากระหว่าง การมี HLA-B27 เป็นบวก และพัฒนา ankylosing spondylitis เป็นลบ

ศาสตราจารย์ แมทท์ บราวน์ จากมหาวิทยาลัยควีนส์แลนด์, ออสเตรเลีย, กล่าวว่า :”งานของเราจะแสดงมูลค่าที่ดีของการร่วมมือการวิจัยพันธุศาสตร์กับการตรวจสอบการทำงานเพื่อตรวจสอบชีววิทยาพื้นฐานซึ่งนำไปสู่​​โรคที่พบบ่อยเช่น ankylosing spondylitis, สาเหตุของปริศนาที่มีอยู่นาน
 
“ในเวลานี้ ขณะที่เรามีการรักษาที่มีประสิทธิภาพในการยับยั้งการอักเสบของโรคข้อสันหลังอักเสบยึดติด ankylosing spondylitis แต่เราก็ยังไม่มีการรักษาโรคข้อสันหลังอักเสบยึดติดอย่างเป็นจริงเป็นจังเพื่อเกิดผลที่ดีขึ้นในระยะยาว โดยเฉพาะอย่างยิ่งอาการปวดเรื้อรัง, การสูญเสียเคลื่อนไหวที่เด่นชัดและความพิการ ซึ่งเป็นผลกระทบโดยทั่วไปของโรคนี้  เราต้องระมัดระวังเกี่ยวกับคำมั่นสัญญาที่มีค้นพบเหล่านี้ แต่ก็ยังเป็นขั้นตอนที่มีแนวโน้มไปในทิศทางที่ถูกต้อง.”

ศาสตราจารย์อลัน ซิลแมน, ผู้อำนวยการแพทย์ของ Arthritis Research UK ซึ่งได้รับการสนับสนุนการทำงานเบื้องต้นสำหรับการวิจัยทางพันธุศาสตร์กล่าวว่า การศึกษาเป็นสิ่งสำคัญ แต่เพิ่มว่ามันจำเป็นจะต้องติดตามผลก่อนความสำคัญการวัดทางคลินิกจะถูกวัด “เรากำลังสนับสนุนการทำงานอย่างคร่ำเคร่งจำเป็นต้องตรวจสอบหรือว่าตั้งจุดประสงค์ทางพันธุกรรม (genetic)เหล่านี้ เป็นไปได้ที่จะมีโอกาสพบวิธีการรักษาใหม่ ๆ “เขากล่าว

การศึกษาได้รับการสนับสนุนโดย Arthritis Research UK , Wellcome Trust และ the Oxford Comprehensive Biomedical Research Centre ankylosing spondylitis chronic disease cohort.

 

อ่านเพิ่มเติมด้านล่าง

Unlocking the genetics and biology of ankylosing spondylitis

A study involving over 5,000 people living with the joint disorder ankylosing spondylitis has identified a series of genetic variants associated with increased susceptibility to the condition as well as providing new clues to how the condition may be treated in the future.

The study, a collaboration between the Australo-Anglo-American Spondyloarthritis Consortium and the Wellcome Trust Case Control Consortium, also provides one of the first confirmed examples of gene-gene interaction seen in humans.

Ankylosing spondylitis is an autoimmune disease that affects as many as one in 200 men and one in 500 women in the UK, typically striking people in their late teens and twenties. While it mainly affects the spine, it can also affect other joints, tendons and ligaments. More rarely, it can affect other areas, such as the eyes, lungs, bowel and heart.

Now, a study carried out in the UK, Australia and North America comparing the genomes of 3,023 cases against those of 8,779 healthy controls has identified a series of genetic regions newly implicated in the disease. The findings were confirmed in an independent cohort of 2,111 cases and 4,483 controls. The results are published in the journal Nature Genetics.

Professor Peter Donnelly from the Wellcome Trust Centre for Human Genetics, Chair of the Wellcome Trust Case Control Consortium says: “Thanks to over 5,000 people with ankylosing spondylitis who have provided DNA samples, we were able to undertake the largest study of the genetics of this painful and often disabling disease. It revealed important, and in some cases surprising, new insights into the disease.”

The study identified three regions of the genome – RUNX3, LTBR and TNFRSF1A – in which genetic variants were strongly associated with ankylosing spondylitis. In addition, they found a further four which are likely candidates: PTGER4, TBKBP1, ANTXR2 and CARD9.

As well as furthering our understanding of the genetics underlying the condition, the findings also strengthen evidence that a particular process by which signals are transmitted within cells – known as the IL-23R pathway – is involved in the disorder and could be a target for drugs.

The study also provided clues as to why a particular genetic variant known as HLA-B27 is associated with the disease. Scientists have known for almost forty years that this variant significantly increases the risk of developing the disease. Nine out of ten people with ankylosing spondylitis carry the variant. Whilst not everyone with the variant develops the condition, those who carry the variant are up to eighty times more likely to develop it than non-carriers. Yet despite this knowledge, the mechanism by which the variant causes the disease is still unknown.

The researchers found that variants of the gene ERAP1 interact with HLA-B27 to affect disease susceptibility – one of the first confirmed examples of gene-gene interaction seen in humans. For individuals who carry HLA-B27, their risk of developing ankylosing spondylitis decreases by a factor of four if they also carry two copies of the protective variants of ERAP1.

ERAP1 plays a role in breaking down proteins within the body into smaller molecules known as peptides. The gene interacts with HLA-B27 to affect how these peptides are presented to the immune system. This is an essential process for mounting an immune response to invading pathogens, but when it goes awry it can result in the immune system causing inflammation and damaging tissue. The researchers found that some variants of ERAP1 protect against the development of ankylosing spondylitis by reducing the amount of peptide available to HLA-B27 within cells. The researchers believe that inhibiting ERAP1 may help treat the condition.

The researchers also analysed the genetic make-up of individuals with ankylosing spondylitis who did not carry the HLA-B27 variant and found associations with several genetic regions, the first time that associations have been found in HLA-B27 negative individuals. These findings indicate considerable similarity between the way HLA-B27 positive and negative ankylosing spondylitis develop.

Professor Matt Brown from the University of Queensland, Australia, says: “Our work shows the great value of partnering genetics research with functional investigations to determine the basic biology which leads to common diseases such as ankylosing spondylitis, the causes of which have remained an enigma for so long.

“At the moment, whilst we have effective treatments to suppress the inflammation in ankylosing spondylitis, we have no treatment to substantially improve its long-term outcome, particularly the chronic pain, marked loss of movement and disability and that are common consequences of this disease. We must be cautious about the promise that these findings offer, but they are a promising step in the right direction.”

Professor Alan Silman, Medical Director of Arthritis Research UK , which funded the preliminary work for the genetics research said the study was important, but added that it needed to be followed up before its significance could be measured clinically. “We’re supporting further intensive work needed to investigate whether these genetic targets could offer scope for novel treatment approaches,” he said.

The study was funded in part by Arthritis Research UK, the Wellcome Trust and the Oxford Comprehensive Biomedical Research Centre ankylosing spondylitis chronic disease cohort.

 Data from

 

บทความอื่นที่เกี่ยวข้อง

(เมดิคอล เอ็กซ์เพรส) การศึกษาผู้ป่วยข้อสันหลังอักเสบยึดติดที่มีอาการความผิดปกติของข้อมากกว่า 5000 คน ทำให้แยกชุดของตัวแปรทางพันธุกรรมที่เกี่ยวกับความเร็วในการพบอาการผิดปกติของข้อเพิ่ม เช่นเดียวกันกับพบเบาะแสใหม่ที่จะรักษาอาการป่วยได้ในอนาคต

อ่านเพิ่มเติมด้านล่าง

 

Scientists unlock genetics of joint disorder ankylosing spondylitis

(Medical Xpress) — A study involving over 5,000 people living with the joint disorder ankylosing spondylitis has identified a series of genetic variants associated with increased susceptibility to the condition as well as providing new clues to how the condition may be treated in the future.

A series of genetic variants associated with the joint disorder ankylosing spondylitis has been identified in a study involving Oxford University researchers. The findings provide new clues as to how the condition may be treated in the future.

The study, a collaboration between the Australo-Anglo-American Spondyloarthritis Consortium and the Wellcome Trust Case Control Consortium, also provides one of the first confirmed examples of gene-gene interaction seen in humans.

Professor Peter Donnelly from the University of Oxford, Chair of the Wellcome Trust Case Control Consortium, says: ‘Thanks to over 5,000 people with ankylosing spondylitis who have provided DNA samples, we were able to undertake the largest study of the genetics of this painful and often disabling disease. It revealed important, and in some cases surprising, new insights into the disease.’

Ankylosing spondylitis is an autoimmune disease that affects as many as one in 200 men and one in 500 women in the UK, typically striking people in their late teens and twenties.

While it mainly affects the spine, it can also affect other joints, tendons and ligaments. More rarely, it can affect other areas, such as the eyes, lungs, bowel and heart.

New genes identified

The new research, carried out in the UK, Australia and North America, compared the genomes of 3,023 people with ankylosing spondylitis against those of 8,779 healthy controls. This identified a series of new genetic regions implicated in the disease. The findings were then confirmed in an independent cohort of 2,111 cases and 4,483 controls. The results are published in the journal Nature Genetics.

The researchers identified three regions of the genome – RUNX3, LTBR and TNFRSF1A – in which genetic variants were strongly associated with ankylosing spondylitis. In addition, they found a further four which are likely candidates: PTGER4, TBKBP1, ANTXR2 and CARD9.

The findings also strengthen evidence that a particular process by which signals are transmitted within cells – known as the IL-23R pathway – is involved in the disorder and could be a target for drugs.

Insight into disease processes

The study provided clues as to why a particular genetic variant known as HLA-B27 is associated with the disease.

Scientists have known for almost 40 years that this variant significantly increases the risk of developing the disease. Nine out of ten people with ankylosing spondylitis carry the variant. Whilst not everyone with the variant develops the condition, those who carry the variant are up to 80 times more likely to develop it than non-carriers. Yet despite this knowledge, the mechanism by which HLA-B27 causes the disease is still unknown.

The researchers found that variants of the gene ERAP1 interact with HLA-B27 to affect disease susceptibility – one of the first confirmed examples of gene-gene interaction seen in humans.

For individuals who carry HLA-B27, their risk of developing ankylosing spondylitis decreases by a factor of four if they also carry two copies of the protective variants of ERAP1.

ERAP1 plays a role in breaking down proteins within the body into smaller molecules known as peptides. The gene interacts with HLA-B27 to affect how these peptides are presented to the immune system.

This is an essential process for mounting an immune response to invading pathogens, but when it goes awry it can result in the immune system causing inflammation and damaging tissue.

The researchers found that some variants of ERAP1 protect against the development of ankylosing spondylitis by reducing the amount of peptide available to HLA-B27 within cells. The researchers believe that inhibiting ERAP1 may help treat the condition.

The researchers also analysed the genetic make-up of individuals with ankylosing spondylitis who did not carry the HLA-B27 variant and found associations with several genetic regions, the first time that associations have been found in HLA-B27 negative individuals.

Data from : Medical Xpress

 

ความก้าวหน้าทางพันธุกรรมกับอาการเกี่ยวกับกระดูกข้อสันหลัง

โดย นินา ลาคานิ

11 กรกฎาคม 2554

ความก้าวหน้าทางพันธุกรรมทำให้รู้สาเหตุของภาวะกระดูกสันหลังที่รักษาไม่หาย อาจจะช่วยคนหนุ่มสาวนับหมื่นหลีกเลี่ยงความเจ็บปวดและความพิการ          นักวิทยาศาสตร์จากมหาวิทยาลัยบริสตอล ได้ค้นพบยีนเจ็ดชนิด ที่เกี่ยวข้องกับโรคข้อสันหลังอักเสบยึดติด ankylosing spondylitis (AS), โรคข้ออักเสบจากภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ (auto-immune) ที่ทำให้เกิดอาการปวดข้อที่ทำให้สุขภาพทรุดโทรมในกลุ่มทดลอง 200,000 คน

การค้นพบนี้ปูทางสำหรับการตรวจวินิจฉัยโรคที่ดีกว่าและการรักษาโรคแบบใหม่ และยังสามารถพิสูจน์อาการอื่น ๆ ที่สำคัญ ตามการวิจัย Nature Genetics

มีสองยีนจากเจ็ดยีนทางพันธุกรรมยังมีส่วนเกี่ยวข้องในโรคเกี่ยวกับภูมิคุ้มกันอัตโนมัติอื่น ๆ (auto-immune diseases) ที่พบบ่อย ได้แก่ Crohn’s disease และ coeliac disease ชาวยุโรปทุก 200 คนจะเป็นโรค AS หนึ่งคน และพบมากในผู้ชายมากกว่าผู้หญิงสามเท่า

อาการโดยทั่วไป มีแนวโน้มที่เห็นชัดเจนในวัยรุ่นตอนปลายหรือช่วงอายุ 20 ต้น ๆ คืออาการปวดตึงหลัง ปวดหลังช่วงล่าง นอกจากนี้ยังมีการอักเสบของข้ออื่น ๆ ร่วมด้วย เช่น กระดูกเชิงกราน, คอ, สะโพกและหัวเข่า

อ่านเพิ่มเติมข้างล่าง

Genetic breakthrough for spine condition

By Nina Lakhani

Monday, 11 July 2011

A genetic breakthrough into the causes of an incurable spine condition could help tens of thousands of young people to avoid pain and disability. Scientists from the University of Bristol have discovered seven genes involved in ankylosing spondylitis (AS), an auto-immune arthritis that causes debilitating joint pain for 200,000 Britons.

The findings pave the way for better diagnostic tests and new treatments, but could also prove important for other conditions, according to research in Nature Genetics.

Two of the seven genetic mutations are also involved in other common auto-immune diseases including Crohn’s disease and coeliac disease. AS affects one in every 200 Europeans, and is three times more common in men than women.

Common symptoms, which tend to manifest themselves in the late teens or early 20s, include episodes of severe stiffness and pain in the lower back, although the pelvis, neck, hip and knees can also be affected.

 

หมายเหตุ ผู้แปลไม่ใช่นักแปลอาชีพและไม่ได้ทำงานด้านการแพทย์ กรุณาอย่านำข้อความภาษาไทยข้างต้นไปใช้อ้างอิงทางวิชาการ

การศึกษา การตรวจ HLA-B27 โดยวิธี Flow cytometry (วารุณี คุณาชีวะ, นิภาพรรณ ลี้ตระกูล)

การศึกษา การตรวจ HLA-B27 โดยวิธี Flow cytometry

วารุณี คุณาชีวะ, นิภาพรรณ ลี้ตระกูล

 

 

 

บทคัดย่อ

ได้มีการศึกษาความสัมพันธ์ของ human leukocyte antigen (HLA) กับโรคต่างๆ โดยเฉพาะโรคข้อกระดูกสันหลังแข็งอักเสบยึดติด (ankylosing spondylitis: AS) พบว่ามีความสัมพันธ์สูงมากกับ HLA-B27 ดังนั้นการตรวจเพื่อให้ทราบสถานะของ HLA-B27 จึงมีประโยชน์ในการช่วยวินิจฉัยผู้ป่วยโรคนี้ การตรวจ HLA-B27 โดยทั่วไปใช้วิธี microlymphocytotoxicity วิธีนี้สิ้นเปลืองเวลาและวัสดุ และผู้ตรวจต้องมีประสบการณ์สูง ปัจจุบันมีการพัฒนาวิธี flow cytometry มาตรวจ HLA-B27 โดยใช้ monoclonal anti-HLA-B27 ที่ conjugated ด้วยสารเรืองแสง การศึกษาในครั้งนี้ได้นำตัวอย่างเลือดจากผู้ป่วย ที่ทราบว่าเป็น HLA-B27 บวกจำนวน 35 ราย และที่เป็น HLA-B27 ลบจำนวน 48 ราย มาตรวจโดยวิธี flow cytometry โดยนำเลือดครบส่วนมาย้อมด้วย anti-HLA-B27-FITC/B7-PE วิเคราะห์ผลเทียบกับวิธี microlymphocytotoxicity test นอกจากนั้น ยังได้นำตัวอย่างเลือดจำนวน 53 ตัวอย่างที่ยังไม่เคยตรวจ HLA-B27มาตรวจด้วยวิธี flow cytometry ผลการตรวจตัวอย่างเลือด ที่ทราบชนิดของ HLA-B27 ได้ผลตรงกันทั้งสองวิธีแต่ในตัวอย่างเลือดที่ยังไม่ทราบชนิดของ HLA-B27 ตรวจพบ HLA-B27 บวก จำนวน 3 ราย HLA-B27 ลบ จำนวน 48 ราย และมีตัวอย่างเลือดอีก 2 รายที่ให้ผลอยู่ในช่วงที่แปลผลไม่ได้ ไม่สามารถระบุว่าเป็น HLA-B27 บวกหรือ HLA-B27 ลบ ผลการตรวจด้วยวิธี flow cytometry ในการทดลองครั้งนี้ พบว่าเป็นวิธีที่ตรวจได้ง่าย เหมาะสำหรับการตรวจในงานประจำ แต่จำเป็นต้องมีวิธีการตรวจยืนยันด้วยวิธีมาตรฐานในกรณีที่ผลการวิเคราะห์คลุมเครือจากวิธี flow cytometer วารสารเทคนิคการแพทย์เชียงใหม่ 2549; 39: 44-53.

อ่านวิทยานิพนธ์ฉบับเต็ม

ข้อมูลจาก: วารสารเทคนิคการแพทย์เชียงใหม่ ปีที่ 39 ฉบับที่ 3 กันยายน 2549

ระบบ HLA (The HLA Complex) โดย พญ.ดร.ณัฏฐิยา พิมทะโนทัย

ระบบ HLA (The HLA Complex)

พญ.ดร.ณัฏฐิยา พิมทะโนทัย 

 

  

บทนำ
Major histocompatibility complex (MHC) คือ บริเวณที่เป็นที่ตั้งของกลุ่มยีน ที่ถูกค้นพบครั้งแรกจากการทดลองในหนู ว่ามีความสำคัญมาก ในการกำหนดการตอบรับ หรือปฎิเสธ เนื้อเยื่อ (tissue rejection) โดยพบว่า เกิดจากคุณสมบัติของ Classical MHC molecule หรือ MHC antigen ซึ่งเป็นโมเลกุลสำคัญ ที่สร้างจากยีนบน MHC โมเลกุลเหล่านี้ แสดงออกบนพี้นผิวเซลล์ (cell surface molecule) และมีรูปแบบแตกต่างกันมาก (highly polymorphic) ในหนูหรือบุคคลที่มี MHC ต่างชนิดกัน จะไม่สามารถเปลี่ยนถ่ายเนื้อเยื่อแก่กันได้ เราเรียก MHC ในหนู ว่า “H-2″ ส่วน MHC ในคน มีชื่อเรียกว่า “human leukocyte antige (HLA)” เนื่องจากโมเลกุลจำพวกนี้ ถูกค้นพบครั้งแรกบนผิวของเม็ดเลือดขาวในคน การศึกษาต่อมาพบว่า นอกจากคุณสมบัติที่เกี่ยวกับ tissue rejection แล้ว MHC มีความสำคัญมาก ในการควบคุมปฏิกิริยาตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน จนได้ชื่อว่าเป็น Immune response (Ir) gene โดยที่ MHC Class I molecules ทำหน้าที่นำเสนอ Antigenic peptides ที่มาจาก endogenous pathway ให้แก่ CD8+ T Cell ในขณะที่ Class II molecules จะนำเสนอ Antigenic peptides จาก endocytic หรือ exogenous pathway แก่ CD4+ T cell นอกจากนี้ MHC ยังเป็นปัจจัยสำคัญ ที่เป็นตัวกำหนด T cell repertoire ในบุคคลหนึ่งๆ จากกระบวนการ positive และ negative selection ในบทนี้ จะเน้นถึงความสำคัญของ MHC โมเลกุล ต่อระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย รวมทั้งความสัมพันธ์ต่อโรคต่างๆ ด้วย โดยจะกล่าวถึงเฉพาะ MHC ของคน นั่นคือระบบ HLA
 
ลักษณะทางพันธุกรรมของระบบ HLA
กลุ่มยีน HLA (HLA Complex) อยู่บน short arm ของโครโมโซมคู่ที่ 6 โดยครอบคลุม บริเวณถึง 4 Mb (4,000 kb) กลุ่มยีนนี้ประกอบด้วย 3 บริเวณสำคัญๆ นั่นคือ class I (2,000 kb) และ class II (1,000 kb) และ class III (1,000 kb) (รูปที่ 1) ในแต่ละบริเวณก็ประกอบไปด้วยยีน หลาย locus (หมายเหตุ: “Genetic locus” (พหูพจน์=loci) คือชื่อเรียกตำแหน่งของยีนแต่ละตัวบนโครโมโซม แต่ละบริเวณประกอบด้วยยีนจำนวนมาก)
 
รูปที่ 1 ลักษณะการเรียงตัวของกลุ่มยีน HLA
 
“กลุ่ม Class I” ประกอบด้วย ยีนสำคัญๆ 3 กลุ่ม ได้แก่ classical HLA class I ยีน (HLA-A, HLA-B, และ HLA -C) , non-classical HLA class I ยีน (HLA-E, HLA-F, และ HLA-G) และ class I chain related ยีน (MICA และ MICB) “กลุ่ม Class II” ประกอบด้วย classical HLA class II ยีน (HLA-DR, HLA-DP, และ HLA-DQ) , non-classical HLA class II ยีน (HLA-DM และ HLA-DO ) (ถ้าศึกษารายละเอียดเพิ่มเติม จะพบว่า ยีนในกลุ่ม HLA-C นี้ยังประกอบไปด้วย locus สำหรับ a และ b chain ได้แก่ DRA, DRB, DQA, DQB, DPA, DPB locus เป็นต้น) นอกจากนี้ยังมี LMP และ TAP ยีนซึ่งเกี่ยวข้องกับกระบวนการ antigen processing“กลุ่ม Class III” ประกอบด้วยยีนที่สร้างองค์ประกอบของระบบ complement (Bf, C2, C4A, C4B), tumor necrosis factor (TNF), และ Steroid 21-hydroxylase enzymes (21-OH) เป็นต้นในบทนี้จะกล่าวถึงรายละเอียดเฉพาะ “Classical HLA genes” นั่นคือ HLA-A, HLA-B, HLA-C genes ซึ่งจะควบคุม และกำหนดการสร้าง HLA class I molecule ที่พบอยู่บนพื้นผิวเซลล์ที่มีนิวเคลียส เกือบทุกชนิดในร่างกาย และ HLA -DR, HLA-DP, HLA-DQ genes ซึ่งควบคุม และกำหนดการสร้าง HLA class II molecule บนผิวเซลล์ของ Antigen presenting cell ต่างๆ ได้แก่ B lymphocyte, macrophage, และ dendritic cell รวมทั้ง บน activated T lymphccyte ด้วย
 
การแสดงออกของ HLA
เนื่องจากกลุ่มยีนบน HLA complex เรียงอยู่บนบริเวณที่ใกล้ชิดกันมาก จนการเกิด recombination ระหว่างยีน บน chromosome เดียวกัน ในช่วง meiotic division เกิดขึ้นน้อยมาก ดังนั้นกลุ่มยีนนี้ จึงมักจะถ่ายทอดจากพ่อแม่ไปยังบุตร ไปพร้อมกันทั้งบริเวณ เราเรียก Genetic unit ซึ่งถูกถ่ายทอดไปด้วยกันบนแต่ละโครโมโซมว่า “HLA haplotype” โดยจะประกอบด้วย HLA-A, -B -C และ -D loci รูปแบบของยีนที่ต่างกันในแต่ละ locus เรียกว่า “allele” โดยทั่วไปยีนในแต่ละ locus อาจจะมีรูปแบบเดียว (monomorphic) หรือ หลายรูปแบบ (polymorphic) ลักษณะที่สำคัญ อย่างหนึ่งของ HLA gene คือ เป็นยีนที่มีปริมาณ alleles ในแต่ละ locus จำนวนมาก (highly polymorphic) ในแต่ละบุคคลจะได้รับการถ่ายทอดแต่ละ haplotype จากทางพ่อและแม่ HLA gene จากทั้ง 2 haplotype จะแสดงออกอย่างเท่าเทียมกัน (co-dominantly expression) HLA haplotype ทั้งสองที่ได้รับการถ่ายทอดมา จะประกอบกันเป็นลักษณะทางพันธุกรรมของ HLA ในบุคคลนั้นๆ เรียกว่า “HLA genotype” ส่วนลักษณะที่แสดงออกจริงเรียกว่า “HLA phenotype” ซึ่งคือ HLA molecules บนพี้นผิวเซลล์ โดยสามารถตรวจได้ด้วย Antibody ยกตัวอย่างเช่น แต่ละบุคคลจะมี HLA -A, -B, -C อย่างละ 2 โมเลกุล HLA-DR, -DQ, -DP อย่างน้อยอย่างละ 2 โมเลกุลเช่นกัน (รูปที่ 2)หมายเหตุ: แต่ในบาง haplotype อาจมีจำนวน DR โมเลกุลได้มากกว่า 2 โมเลกุล
 
รูปที่ 2 การแสดงออกของ HLA molecule บนผิวเซลล์
 
HLA Polymorphism
MHC molecule มีความหลายหลายมากในแต่ละ species โดยกลไกของ Gene polymorphism นั่นคือการมีรูปแบบของยีนหลายชนิด (multiple alleles) บนยีนตำแหน่ง (locus) หนึ่งๆ โดยแต่ละ allele จะมี DNA sequence ที่ต่างกัน ซึ่งก็จะแสดงออกมาเป็นโมเลกุลที่มีลักษณะต่างกัน ความแตกต่างของ amino acid ระหว่าง allele อาจมีได้มากถึง 20 ตัว เป็นที่น่าสังเกตว่าความแตกต่างนี้ จะเกาะกลุ่มกันในบริเวณ peptide-binding region ซึ่งเป็น functional site ของ HLA molecule เป็นส่วนใหญ่ จำนวน alleles ในแต่ละ locus มีจำนวนแตกต่างกัน บาง locus มีจำนวน allele มากกว่า 200 alleles วิธีตรวจสอบ allele ที่ต่างกันของ HLA molecule นั้น สามารถตรวจได้โดยใช้ Antibody ซึ่งอาจได้มาจากหญิงที่เคยตั้งครรภ์แล้วหลายๆ ครั้ง ซึ่งจะมี Antibody ต่อ HLA ของบุตร หรือใช้ monoclonal antibody ต่อ HLA molecule แต่ละชนิด นอกจากนี้ ยังอาจตรวจได้โดยวิธี mixed lymphocyte reaction สำหรับ HLA class II molecule แต่ในปัจจุบันนี้ สามารถตรวจความแตกต่างในระดับ DNA แทนระบบการเรียกชื่อ HLA ในอดีต ประกอบด้วย “ชื่อ locus” ตามด้วย “หมายเลข” ได้แก่ HLA-A1, HLA-A2 , HLA-DR1 เป็นต้น โดยตัวเลขจะบ่งถึงลำดับการค้นพบ HLA ชนิดนั้นๆ ส่วนใหญ่เป็นการค้นพบโดยใช้ Antibody (Serological defined) ข้อจำกัดของวิธีนี้คือ Antibody มีความจำเพาะจำกัด และไม่สามารถแยก HLA ทุก allele ได้ เมื่อการตรวจสอบทาง DNA ซึ่งเป็นการตรวจ HLA gene เข้ามามีบทบาทมากขึ้น ระบบการเรียกชื่อของ HLA จึงเปลี่ยนเป็น “ชื่อ locus” ตามด้วย “เครื่องหมายดอกจัน” และ “ตัวเลข”โดยที่ตัวเลข 2 ตัวแรก มักจะตรงกับตัวเลขเดิม จากการตรวจทาง Serology ยกตัวอย่างเช่น HLA-A*0101 หรือ HLA-A*0102 เป็น alleles ที่จะถูกบ่งชี้ว่าเป็น HLA-A1 molecule ด้วยวิธีทาง serology ส่วนตัวเลขหลักที่ 3 และ 4 บ่งถึงลำดับที่ allele นั้นถูกค้นพบ ในบางกรณี จะมีตัวเลขลำดับที่ 5 เพื่อใช้บ่งถึงการเปลี่ยนแปลงของ nucleotide ที่ไม่ทำให้ amino acid เปลี่ยนแปลง (silent change) เช่น DQA1* 05011 และ DQA1 *05012 ที่มีลักษณะโครงสร้างโปรตีน เหมือนกันทุกประการ แต่มีความแตกต่างกันที่ระดับ nucleotide 1 ตำแหน่ง (ดูตัวอย่างรายชื่อของ HLA alleles ในตารางที่ 1) จากการศึกษาการแสดงออกของ allele ต่างๆ ในประชากร ทำให้พบลักษณะสำคัญอีกประการหนึ่งของ HLA gene นั่นคือ allele บางตัวของ locus หนึ่ง มีแนวโน้มที่จะพบร่วมกับ allele บางตัว ของอีก locus หนึ่ง มากกว่าที่ควรจะเป็น โดยลักษณะนี้มีชื่อเรียกว่า “linkage disequilibrium”
 
ตารางที่ 1 ตัวอย่างชื่อ HLA alleles ที่ใช้ในปัจจุบัน
HLA-A HLA-B HLA-DR
Serological defined DNA typing defined Serological defined DNA typing defined Serological defined DNA typing defined
A1 A*0101-0106 B7 B*0701-0720 DR1 DRB1*0101-0106
A2 A*0201-0241 B8 B*0801-0810 DR3 DRB1*0301-0317
A3 A*0301-0305 B15 B*1501-1559 DR4 DRB1*0401-0434
A11 A*1101-1106 B27 B*2701-2720 DR12 DRB1*1201-1206
 
HLA Class I และ Class II โมเลกุล และยีนที่เกี่ยวข้อง
HLA โมเลกุล เป็น glycoprotein บนผิวของเซลล์ โดยจะยึดติดกับเซลล์ด้วยส่วน transmembrane ทั้ง class I และ class II มีลักษณะโครงสร้างและหน้าที่คล้ายคลึงกัน โดยจะจับกับ antigenic peptide เป็น stable complex และนำเสนอต่อ T cell receptor บนผิวของ T lymphocyte
 
5.1 ลักษณะโครงสร้างของ HLA Class I โมเลกุล
HLA Class I โมเลกุล ประกอบด้วย a chain สายยาว 1 สาย ซึ่งเชื่อมต่อแบบ non-covalent กับ b2-microglobulin (b2M) chain a chain เป็น polymorphic glycoprotein ขนาด 45 kD ซึ่งถูกสร้างมาจาก HLA-A, -B, และ -C loci บนยีน HLA complex ส่วน b2M เป็น protein ขนาดเล็ก (12 KD) สร้างจากยีนนอก HLA complex ทั้งสอง chain นี้มีความสำคัญต่อความมั่นคง (stability) และ การแสดงออกของ HLA molecule จะเห็นว่า ในหนูที่มีความผิดปกติของ b2M gene โดยมี HLA gene ที่ปกติ ก็จะไม่มี HLA class I โมเลกุล แสดงอยู่บนพี้นผิวเซลล์ a chain ประกอบ ด้วย

1) Extracellular domain ซึ่งยังแบ่งเป็น 3 domain เป็น a 1 , a 2 และ a 3 โดยแต่ละ domain ประกอบด้วย ~90 amino acid
2) Transmembrame domain (~40 amino acid) และ
3) Cytoplasmic domain (~30 amino acid) (ดูรูปที่ 3)
 
โดยที่ a 1 และ a 2 domain ประกอบเข้าด้วยกันเป็นร่องสำหรับ bind กับ peptide ลักษณะโครงสร้าง 3 มิติของ peptide binding cleft (groove) แสดงให้เห็นว่า a 1 และ a 2 domain ประกอบกันโดยมีพื้นเป็นสาย ลักษณะแบบ Beta-pleated strands 8 สาย และ ล้อมรอบ 2 ข้างด้วย Alpha helix (รูปที่ 4) ในขณะที่ a 3 และ a 2M มีลักษณะโครงสร้าง 3 มิติเป็น b pleated sheets 2 แผ่น ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของ Ig domains และมีส่วนที่จับกับ CD8 molecule บน a3 domain
 
5.2 ลักษณะโครงสร้างของ HLA Class II โมเลกุล
Class II โมเลกุล ประกอบด้วย polypeptide chains 2 ชนิด นั่นคือ a chain (33 KD) และ b chain (28kD) ซึ่งจับกันด้วย non-covalent interaction เป็น a b heterodimer HLA Class II มีลักษณะโครงสร้างเหมือนกับ class I โดยประกอบด้วย extracellular domain, transmembrane และ cytoplasmic segments (รูปที่ 3) แต่ละ chain แบ่งเป็น 2 ส่วน นั่นคือ a1, a2, และ b1, b2 ตามลำดับ และมีส่วนที่จับกับ CD4 molecule บน b2 domain ส่วน Peptide binding groove ประกอบด้วย a1 และ b1 (รูปที่ 4) โดยมีข้อแตกต่างสำคัญข้อหนึ่งที่ควรรู้ คือ ร่องของ Class I จะมีลักษณะปิดที่มุมทั้ง 2 ข้าง แต่ร่องของ Class II เปิดกว้างออกที่มุมทั้ง 2 ข้าง จึงสังเกตได้ว่า peptide ที่ bind กับ HLA class I จะมีความยาวค่อนข้างคงที่ และขนาดสั้น แค่ประมาณ 9-10 amino acid ในขณะที่ peptide ที่ bind กับ HLA class II จะมีความยาวได้ตั้งแต่ 14-30 amino acid เนื่องจาก peptide สามารถยื่นออกมาภายนอกร่องได้ทางมุมทั้ง 2 ข้าง โดยอาจ เปรียบเทียบได้ว่า ลักษณะเหมือน hotdog (รูปที่ 4)หมายเหตุ: เป็นที่น่าสนใจว่านักวิทยาศาสตร์ยังพบว่า class II molecule มีลักษณะเป็น dimer นั่นคือเขาพบ class II สองโมเลกุล ตกผลึกมาด้วยกัน ในกระบวนการที่ใช้ในการศึกษารูปร่างของ molecule นี้ ถึงแม้ยังไม่มีหลักฐาน เพิ่มเติมแน่ชัดว่า dimer นี้ เกิดขึ้นจริงในธรรมชาติ (in vivo) นักวิทยาศาสตร์ได้ตั้งข้อสังเกตว่า dimer นี้ อาจมีความสำคัญในการช่วยให้มีการรวมตัวกัน (aggregation) ของ TCR หรือ CD4 molecule บนผิวของ T cell ซึ่งสำคัญต่อกระบวนการส่งต่อสัญญาณใน T cell Cell
 
รูปที่ 3 แผนภูมิแสดงส่วนประกอบของ ก) HLA Class I และ ข) Class II molecule
 
รูปที่4 ลักษณะโครงสร้าง3 มิติของ Peptide binding groove ของ HLA molecule ซึ่งประกอบด้วย alpha helixs สองข้างบนฐานที่เกิดจากสาย beta-pleated strands แปดเส้น รวมทั้งแสดงถึงการ วางตัวของ Peptide ก) Peptide ขนาดสั้นอยู่ภายในร่องปลายปิดของ HLA Class I และ ข) Peptide ขนาดยาวกว่า สามารถยื่นปลายทั้งสองข้าง ออกมาจากร่องปลายเปิดของ HLA Class II ได้
 
5.3 ลักษณะการเรียงตัวของ Exons ใน HLA Class I และ Class II genes
ยีนแต่ละชนิดของกลุ่มยีน HLA ประกอบด้วย หลาย exon โดยแต่ละ exon จะถอดรหัส (encode) เป็นโปรตีนแต่ละส่วน (รูปที่5) ดังนี้

  • Exon ที่ 1 คือ leader exon ซึ่งจะถ่ายทอดเป็น signal peptide สั้นๆ มีหน้าที่ช่วยนำ mRNA เข้าสู่ ER เพื่อสร้างเป็น polypeptide และส่วน signal peptide นี้ก็จะถูกตัดออกไปโดย enzyme ใน ER หลังจาก polypeptide ถูกสร้างเสร็จแล้ว
  • Exon 2, 3, 4 จะถ่ายทอดเป็น a หรือ b domain ดังแสดงรายละเอียดในรูปที่ 5
  • Exon ที่เหลือถ่ายทอดเป็นส่วน Transmembrane, Cytoplasmic และ 3′ Untranslated region ตามลำดับ
รูปที่ 5 ลักษณะการเรียงตัวของ exon และ protein domain ต่างๆ ของ ก) HLA Class I และ ข) HLA Class II
(TM = Transmembrane domain; CY = Cytoplasmic domain; 3′UT = 3′ Untranslated region)
 
คุณสมบัติ Peptide-binding ของ HLA โมเลกุล
หน้าที่ที่สำคัญ ของ HLA โมเลกุล คือความสามารถที่จะจับ (bind) และนำเสนอ (present) antigenic peptides ได้แก่ T cells เพื่อก่อให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ต่อ antigen นอกจากนี้ HLA ที่แสดงออกในแต่ละบุคคล ยังเป็นตัวกำหนด T cell repertoir ของคนนั้นๆ เนื่องจาก T cell ที่เจริญเติบโต จะต้องผ่านกระบวนการ positive และ negative selection โดย self peptide และ self MHC บน epithelial cells และ dendritic cells ใน thymus เฉพาะ T cell ประมาณ 5% เท่านั้น ที่รอดพ้นออกมาเป็น mature T cell ในกระแสเลือด
 
6.1 Peptide Binding Region
ได้มีผู้สนใจศึกษาคุณสมบัติการจับกับ peptide ของ HLA molecule อย่างมากมาย นักวิทยาศาสตร์พบว่า HLA แต่ละชนิด (allele) จะจับกับ peptide ที่มีลักษณะเฉพาะบางอย่าง โดยจะขึ้นกับลักษณะร่องที่จะจับกับ peptide (peptide-binding groove or cleft) ของ HLA molecule นั้นๆ การศึกษาลักษณะโครงสร้าง 3 มิติอย่างละเอียด ของ HLA molecule บางชนิด (ได้แก่ HLA-A2, HLA-DR1) พบว่า peptide binding cleft มีลักษณะเป็น pocket (รูปที่6) ที่ประกอบขึ้นจากการรวมตัวของกลุ่ม amino acid ที่อยู่บน beta-pleated sheet หรือ alpha helix ของ HLA molecule ซึ่งจะรองรับ side chain ของ amino acid ที่ยื่นมาจาก peptide เราเรียก amino acid สำคัญบน peptide ซึ่งเป็นตัวยึด peptideไว้ใน binding groove ว่า “anchor residues” (รูปที่7) อย่างไรก็ตาม ลักษณะการจับของ peptide ต่อ HLA หนึ่งๆ มีความซับซ้อนมากกว่านี้ Side chain ของ amino acid ตัวอื่นๆ ที่ไม่ใช่ anchor residue ก็มีผลต่อการ binding ด้วย ลักษณะเฉพาะที่สำคัญๆ ที่บ่งถึงคุณสมบัติของ peptide ที่จะสามารถ bind ใน groove ของ HLA molecule แต่ละ allele มีชื่อเรียกว่า “peptide binding motif” ของ HLA นั้นๆ การศึกษา binding motif นี้ สามารถนำไปใช้ประยุกต์ในการค้นหา peptide เพื่อใช้พัฒนา vaccine ใหม่ๆ หรือเพื่อใช้รักษาโรคทาง immune ต่างๆ ได้
 
รูปที่ 6

peptide binding cleft มีลักษณะเป็น pocket ที่ประกอบขึ้นจากการรวมตัวของกลุ่ม amino acid ที่อยู่บน beta-pleated sheet หรือ alpha helix ของ HLA molecule แต่ละ pocket ใหญ่ๆ ที่สำคัญจะตรงกับ side chain ของ peptide ตำแหน่งที่ 1, 4, 6, 7, และ 9 ดังแสดงในรูป

 
 
รูปที่ 7

ภาพ peptide binding cleft ของ HLA molecule พร้อม peptide ที่อยู่ในร่อง
A) ภาพมองจากด้านบน
B) มองจากด้านข้าง แสดงให้เห็น amino acid สำคัญบน peptide ซึ่งเป็นตัวยึด peptideไว้ใน binding groove ที่เรียกว่า “anchor residues” (ลูกศรสีแดง)

 
 
6.2 การ Process และ Present peptide ของ HLA molecule
HLA class I molecule ทำหน้าที่นำเสนอ peptide ให้แก่ CD8+ T cell โดยทั่วไปจะเป็น peptide จาก protein ภายในเซลล์ (endogenous protein) ที่ถูกย่อยสลายใน cytoplasm ซึ่งได้แก่ peptide จากไวรัส หรือ peptide จากเซลล์มะเร็ง โดยจะถูกย่อยสลายด้วย LMP complex ( Large Multifunctional Proteinase complex) หรือ proteosome แล้วส่งผ่านไปยัง TAP( transporter of antigenic peptides) เพื่อเข้าสู่ endoplasmic reticulum (ER) หลังจากนั้น peptide จึงสามารถจับกับ MHC class I molecule ซึ่งถูกสร้างจาก ER เฉพาะ class I molecule ที่จับกับ peptide จะมีความคงทน (stability) และเคลื่อนที่ไปยังผิวเซลล์ได้ (รูปที่ 8)
 
รูปที่ 8 แผนภูมิแสดง Processing และ Presentation pathway
ของ HLA class I molecule
 
HLA class II molecule มีหน้าที่สำคัญในการนำเสนอ peptide ให้แก่ CD4+ T cell peptide ส่วนใหญ่มาจาก protein ภายนอกเซลล์ ( exogenous protein ) ซึ่งถูกนำเข้ามาในเซลล์ผ่าน endocytic pathway ในขณะเดียวกัน class II molecule ถูกสร้างจาก ER พร้อมกับมีโปรตีนชื่อ invariant chain (Ii) จับอยู่กับ class II molecule โดยชั่วคราว เพื่อป้องกันการจับกับ self peptide ส่วนของ peptide บน Ii ที่จับอยู่บน peptide-binding groove มีชื่อเรียกว่า CLIP (class II- associated invariant chain peptide) Complex นี้ จะผ่าน Golgi network และเข้าสู่ endocytic pathway Ii จะหลุดออกจาก class II molecule จากภาวะกรด และเอ็นไซม์ภายใน endosome รวมทั้งจากการทำงานของ DM molecule ซึ่งจะช่วยทำให้เกิดการแลกเปลี่ยนการจับของ exogenous peptide ซึ่งอยู่ใน endocytic pathway กับ CLIP จากนั้น class II molecule ที่จับกับ peptide จึงจะเคลื่อนตัวไปยังผิวเซลล์ เพื่อนำเสนอให้กับ T cell ต่อไป (รูปที่9)
 
รูปที่ 9 แผนภูมิแสดง Processing และ Presentation pathway
ของ HLA class II molecule
 
ความสัมพันธ์ระหว่าง HLA โมเลกุลและโรคต่างๆ
เนื่องจาก HLA เป็นปัจจัยหนึ่งที่สำคัญ ที่มีผลต่อระบบภูมิต้านทานของร่างกาย จึงไม่เป็นที่น่าแปลกใจที่มีผู้พบความสัมพันธ์ระหว่าง HLA กับโรคต่างๆ มีทั้งต่อโรคภูมิต้านทานต่อตนเอง (autoimmune disease) และ โรคติดเชื้อ (infection disease) ทั้งในด้าน susceptible หรือ resistant ต่อโรคนั้นๆ ในปัจจุบัน การศึกษาความสัมพันธ์ของ HLA และโรคต่างๆ ได้ช่วยเพิ่มความเข้าใจถึง ความสำคัญของปัจจัยทางพันธุกรรมของบุคคล ต่อการเกิดโรคบางชนิด
 
7.1 ทฤษฎีที่ใช้อธิบายกลไกที่ HLA มีผลต่อการเกิดโรคต่างๆ
1. Mimicry hypothesis : HLA แอนติเจนบางชนิด อาจมีส่วนคล้ายคลึงกับแอนติเจนจากเชื้อโรคบางชนิด ทำให้ระบบภูมิคุ้มกันซึ่งจะไม่รับรู้ HLA แอนติเจน เพราะเป็น Self antigen ก็จะไม่มีการตอบสนองต่อแอนติเจนของสิ่งติดเชื้อนั้นไปด้วย จึงอาจเป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้พบ ความสัมพันธ์ระหว่าง HLA allele บางชนิด กับ susceptibility ต่อโรคติดเชื้อได้2. Recepter hypothesis : ได้มีผู้เสนอความคิดว่า HLA บางชนิด อาจทำหน้าที่เป็น recepter ต่อ virus และทำให้เกิดโรคได้ 3. Autogenic peptide : ในกรณีของ Autoimmune disease ได้มีผู้เสนอทฤษฎีว่า HLA บางชนิด อาจมีความสามารถที่จะนำเสนอ Autogenic peptide ที่เป็นตัวสำคัญในการก่อโรคได้ หรือ peptide ที่เกิดจากการสลายตัวของ HLA แอนติเจนนั้น สามารถทำหน้าที่เป็น Autogenic peptide ได้เอง 4. Selection hypothesis : เนื่องจาก HLA molecule เป็นปัจจัยสำคัญที่กำหนด T cell recepter จากกระบวนการ selection ใน Thymus ทฤษฎีนี้เชื่อว่า ผลจาก Thymic selection ในบุคคลที่มี HLA บางชนิด อาจก่อให้เกิด T cell ที่มีศักยภาพที่จะทำลายเนื้อเยื่อตนเอง มากกว่าปกติ

5. Other HLA-linked genes: นอกจากนี้ก็อาจเป็นไปได้ว่า ความสัมพันธ์ระหว่างโรคต่างๆ กับ HLA อาจเป็นความสัมพันธ์กับยีนอื่น ที่ถ่ายทอดอย่างใกล้ชิดไปกับ HLA gene

 
7.2 ความสัมพันธ์ระหว่าง HLA และ Autoimmune disease
จากการสังเกตพบว่า HLA allele(s) บางชนิด พบได้มากหรือน้อยกว่าปกติ ในโรค autoimmune ต่างๆ อย่างมีนัยสำคัญ ทำให้นักวิทยาศาสตร์สนใจศึกษาถึงกลไกระดับโมเลกุล ที่จะสามารถอธิบายถึงความสัมพันธ์นี้ อย่างกว้างขวาง ตัวอย่างความสัมพันธ์ระหว่าง HLA และ autoimmune disease ที่สำคัญ ได้แสดงไว้ใน ตารางที่ 2
 
ตารางที่ 2 ตัวอย่างความสัมพันธ์ระหว่าง HLA และ autoimmune disease ที่สำคัญ
DISEASE HLA ALLELE(S)
Ankylosing spondylitis B27
Goodpasture’s syndrome DR2
Graves’ disease DR3
IDDM DR3/DR4 heterozygous
Rheumatoid arthritis DR4
Pemphigus vulgaris DR4
Hashimoto’s thyroiditis DR5
 
จะเห็นว่า นอกจากความสัมพันธ์ที่ค่อนข้างเด่นชัด ระหว่าง โรค Ankylosing spondilitis กับ HLA-B27 ซึ่งเป็น HLA class I นั้น โรคส่วนใหญ่มักพบว่า มีความสัมพันธ์กับ class II (HLA-DR ) อย่างไรก็ตามโรค autoimmune ไม่ได้เกิดกับบุคคลที่มี susceptible HLA allele ทุกคน สามารถอธิบายได้จากความรู้ปัจจุบันว่า HLA เป็นปัจจัยหนึ่ง ชึ่งทำให้บุคคลนั้นๆ มีแนวโน้มที่จะเกิด ภูมิคุ้มกันต่อเนื้อเยื่อตนเองได้ แต่การเกิดโรค autoimmune เกิดจากปัจจัยอื่นด้วย ดังนั้น การเกิดโรคในแต่ละบุคคลจึงแตกต่างกันไป จะเห็นได้ว่า เราไม่สามารถใช้ HLA molecule เป็นตัวช่วยที่ดี ในการวินิจฉัยโรคได้ อย่างไรก็ตาม เนื่องจากโรค Autoimmune มีลักษณะการแสดงออกของโรคที่หลากหลาย (heterogeneity) และ HLA ก็เป็น Marker อันหนึ่ง ที่มีความสัมพันธ์กับการแสดงออกบางชนิด เช่น ผู้ป่วย rheumatoid arthritis ที่มี DW4 หรือ DW14 จะมีโอกาสเสี่ยงสูงกว่าที่จะมี progressive joint destruction ดังนั้น HLA genotype อาจจะมีความสำคัญมากกว่า ในด้านการพยากรณ์ลักษณะการแสดงออกของโรค (clinical course) เพื่อช่วยตัดสินการรักษา (รูปที่ 10)
 
รูปที่10 USE OF HLA GENOTYPE IN A DECISION-TREE
APPROACH TO RHEUMATOID ARTHRISTIS THERAPEUTICS
RA, Rheumatoid arthristis; ACR, American College of Rheumatology, whose criteria are used to define the diagnosis of RA based on clinical and laboratory parameters.
 
ในขณะเดียวกัน ได้มีผู้ศึกษากลไกระดับโมเลกุล เพื่ออธิบายความสัมพันธ์ระหว่าง HLA และกลไกในการเกิดโรคต่างๆ มากมาย โดยหวังว่าความรู้นี้ จะสามารถนำมาใช้ในการพัฒนา immunotherapy ที่ดีขึ้น หรือ เฉพาะต่อโรค มากขึ้นได้ ดูทฤษฎีที่ใช้อธิบายในปัจจุบันนี้ในหัวข้อ 7.1
 
7.3 ความสัมพันธ์ระหว่าง HLA กับโรคติดเชื้อต่างๆ
บทบาทที่สำคัญของ HLA molecule ในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อโรคติดเชื้อต่างๆ เป็นเหตุผลหนึ่งที่ใช้อธิบายว่า ความหลากหลายของ HLA molecules เกิดขึ้นเนื่องจากการคัดเลือกตามธรรมชาติ (natural selection) เพื่อให้เกิดการนำเสนอ antigenic peptides ที่หลากหลาย จากจุลชีพต่างๆ อย่างมีประสิทธิภาพ หลักฐานที่ใช้สนับสนุนทฤษฎีนี้ ยังไม่เป็นที่แน่ชัดนัก การศึกษาถึงความสัมพันธ์ระหว่าง HLA ต่อโรคติดเชื้อต่างๆ ไม่ค่อยพบว่ามีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญชัดเจน เหมือนใน autoimmune disease ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น ปัญหานี้อาจเนื่องมาจาก

1) การศึกษาส่วนใหญ่ มีขนาดประชากรที่รวมในกลุ่มศึกษาจำนวนไม่เพียงพอ ทำให้ไม่สามารถค้นพบความสัมพันธ์ที่มีอยู่ได้ นอกจากว่าความสัมพันธ์นั้น มีนัยสำคัญที่สูงมาก
2) ความแตกต่างของจุลชีพสายพันธ์ต่างๆ ในแต่ละภูมิภาค อาจทำให้ค้นพบความสัมพันธ์ที่ต่างกันในแต่ละท้องที่ ทำให้มีความสับสนในการแปลผลได้
3) การศึกษาส่วนใหญ่ มุ่งเน้นถึงการค้นหาความสัมพันธ์ต่อ HLA เฉพาะบาง allele

ในปัจจุบันนี้มีผู้แนะนำว่า ความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญอย่างแท้จริง น่าจะเป็นต่อกลุ่ม HLA alleles ที่มีลักษณะการจับกับ peptide (binding motif) ที่เหมือนกัน หรือต่อลักษณะ Heterogeneous ของ HLA ซึ่งทำให้เกิดความหลากหลายมากขึ้น ตามทฤษฎี natural selection

อย่างไรก็ตาม ความสัมพันธ์ระหว่าง HLA ทั้งในด้านบวก และลบ ต่อโรคติดเชื้อบางชนิด ก็ได้มีรายงานไว้ (ดูตัวอย่างในตารางที่ 3) การศึกษาถึงกลไกระดับโมเลกุล ที่จะอธิบายความสัมพันธ์นี้ จะมีความสำคัญมาก ที่อาจนำไปสู่การค้นพบการรักษา หรือวัคซีนใหม่ๆ ต่อโรคนั้นๆ ตัวอย่างการศึกษาหนึ่งเกิดจากสมมุติฐานที่ว่า”protective HLA molecule มีความสำคัญ เนื่องจากความสามารถของ molecule นั้น ที่จะจับและนำเสนอ immunodominant peptide ที่สำคัญจากจุลชีพ และทำให้เกิดภาวะภูมิต้านทานที่มีประสิทธิภาพ สามารถป้องกัน หรือทำให้เกิดโรคที่รุนแรงน้อยลง ในบุคคลที่มี HLA allele นั้นๆ ได้” การศึกษานี้มีชื่อเรียกว่า “Reverse Immunogenetic” โดยเริ่มจาก HLA molecule ที่สนใจ และพยายามที่จะค้นหา peptide ที่สำคัญ ที่อยู่บนร่องของ HLA molecule นั้น ซึ่งอาจจะสามารถนำมาใช้เป็นวัคซีนได้ต่อไป Peptide หนึ่ง ชื่อ 1s6 ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งจาก liver-stage antigen-1 (LSA-1) ของ malaria antigen ได้ถูกค้นพบ ด้วยวิธีดังกล่าวนี้ จากความสามารถในการจับกับ HLA-B53 ซึ่งเป็น protective allele ต่อมาลาเรียขั้นรุนแรง ใน Africa และทำให้เกิด CTL ซึ่งสามารถทำลายเซลตับที่ติดเชื้อมาลาเรียได้ดี ในปัจจุบัน LSA-1 ก็เป็น Antigen เป้าหมายหนึ่ง ที่สำคัญในการพัฒนาวัคซีนต่อมาลาเรีย

จะเห็นว่าการศึกษาถึงความสัมพันธ์ระหว่าง HLA และโรคต่างๆ มีความสำคัญ และสามารถนำมาประยุกต์ใช้ประโยชน์ในทางคลีนิค ดังตัวอย่างที่ได้กล่าวไว้ข้างต้น นอกจากนี้ ความรู้พื้นฐานในคุณสมบัติการนำเสนอ peptide ของ HLA ยังได้มีการนำใช้ประโยชน์ในด้านต่างๆ เช่น ใช้ค้นหา immunodominant epitope จาก Antigen ที่สนใจ รวมทั้งการปรับปรุงเปลี่ยนแปลง epitope เพื่อประโยชน์ ทางการรักษา และพัฒนาวัคซีน เป็นต้น

 
ตารางที่ 3 ตัวอย่างความสัมพันธ์ระหว่าง HLA ทั้งในด้านบวกและลบต่อโรคติดเชื้อบางชนิด
DISEASE HLA ALLELE(S) POPULATION
MALARIA B53, DRB1*1302 GAMBIA
TUBERCULOSIS DR2 INDIA, RUSSIA, INDONESIA
LEPROSY DR2 INDIA
HIV PROGRESSION B35, A1-B8-DR3,
B27
USA, EUROPE
HEPATITIS B PERSISTENCE DRB1*1302 GAMBIA, GERMANY
HEPATITIS C PERSISTENCE DR5 ITALY, UK
 
หนังสืออ้างอิง
1. Abdulkadir, S.A., V. Casalaro, S.S. Lisa, Z. Song, and S.J. Ono. (1996) The Major Histocompatibility Complex genes and their transcriptional regulation in MHC molecules. In MHC molecules: Expression, Assembly, and Function. R.G. Urban and R.M. Chicz, editors. R.G. Landes Company, Austin, Texas. 9-34.
2. Beck S (1999) Sequence organisation of the class II region of the human MHC. Immunol.Rev.167:201-210
3. Cresswell P (1999) The nature of the MHC class I peptide loading complex. Immunol.Rev.172:21-28
4. Engelhard VH (1994) Structure of peptides associated with class I and class II MHC molecules.Annu.Rev.Immunol. 12:181-207
5. German RN (1996) Processing and presentation of endocytically acquired protein antigens by MHC class II and class I molecules. Immunol.Rev. 151:5-30
6. Germain, R.N. (1999) Antigen Processing and Presention. In Fundamental Immunology. W.E. Paul, editor. Lippincott-Raven Press, Philadelphia. 287-340.
7. Hansen, T.H., B.M. Carreno, and D.H. Sachs. (1993) The Major Histocompatibility Complex. In Fundamental Immunology. W.E. Paul, editor. Raven Press, New York. 577-628.
8. Hill, A.V., J. Elvin, A.C. Willis, M. Aidoo, C.E. Allsopp, F.M. Gotch, X.M. Gao, M. Takiguchi, B.M. Greenwood, A.R. Townsend, and et al. (1992) Molecular analysis of the association of HLA-B53 and resistance to severe malaria. Nature 360:434.
9. Hill, A.V. (1998) The immunogenetics of human infectious diseases. Annu.Rev.Immunol. 16:593.
10. Hughes, A.L., M. Yeager, and M. Carrington. (1996) Peptide binding function and the paradox of HLA disease associations. Immunol.Cell Biol. 74:444.
11. Janeway, C.A.J. and P. Traver. (1997) Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. Garlan Publishing Inc. New York and London.
12. Jones EY (1998) Recognition surfaces of MHC class I. Immunol.Rev. 163:121-128
13. Kuby, J. (1994) Immunology. W. H. Freeman and Company, New York.
14. Lawlor DA (1990) Evolution of class-I MHC genes and proteins: from natural selection to thymic selection. Annu.Rev.Immunol. 8:23-63
15. Madden DR (1995) The three-dimensional structure of peptide-MHC complexes. Annu.Rev.Immunol. 13:587-622
16. Margulies, D.H. (1999) The Major Histocompatibility Complex. In Fundamental Immunology. W.E. Paul, editor. Lippincott-Raven Press, Philadelphia. 263-286.
17. Nepom, G.T. (1995) Class II antigens and disease susceptibility. Annu.Rev.Med. 46:17.
18. Nepom GT (1991) MHC class-II molecules and autoimmunity. Annu.Rev.Immunol. 9:493-525
19. Shiina T (1999) Genome sequencing analysis of the 1.8 Mb entire human MHC class I region. Immunol.Rev. 167:193-199
 

ข้อมูลจาก : ภาควิชาจุลชีววิทยา คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย

http://www.cai.md.chula.ac.th/lesson/lesson4503/index.html

Unlocking the Genetics and Biology of Joint Disorder Ankylosing Spondylitis

ScienceDaily (July 10, 2011) — A study involving over 5,000 people living with the joint disorder ankylosing spondylitis has identified a series of genetic variants associated with increased susceptibility to the condition as well as providing new clues to how the condition may be treated in the future.

The study, a collaboration between the Australo-Anglo-American Spondyloarthritis Consortium and the Wellcome Trust Case Control Consortium, also provides one of the first confirmed examples of gene-gene interaction seen in humans.

Ankylosing spondylitis is an autoimmune disease that affects as many as one in 200 men and one in 500 women in the UK, typically striking people in their late teens and twenties. While it mainly affects the spine, it can also affect other joints, tendons and ligaments. More rarely, it can affect other areas, such as the eyes, lungs, bowel and heart.

Now, a study carried out in the UK, Australia and North America comparing the genomes of 3,023 cases against those of 8,779 healthy controls has identified a series of genetic regions newly implicated in the disease. The findings were confirmed in an independent cohort of 2,111 cases and 4,483 controls. The results are published in the journal Nature Genetics.

Professor Peter Donnelly from the University of Oxford, Chair of the Wellcome Trust Case Control Consortium says: “Thanks to over 5,000 people with ankylosing spondylitis who have provided DNA samples, we were able to undertake the largest study of the genetics of this painful and often disabling disease. It revealed important, and in some cases surprising, new insights into the disease.”

The study identified three regions of the genome — RUNX3, LTBR and TNFRSF1A — in which genetic variants were strongly associated with ankylosing spondylitis. In addition, they found a further four which are likely candidates: PTGER4, TBKBP1, ANTXR2 and CARD9.

As well as furthering our understanding of the genetics underlying the condition, the findings also strengthen evidence that a particular process by which signals are transmitted within cells — known as the IL-23R pathway — is involved in the disorder and could be a target for drugs.

The study also provided clues as to why a particular genetic variant known as HLA-B27 is associated with the disease. Scientists have known for almost forty years that this variant significantly increases the risk of developing the disease. Nine out of ten people with ankylosing spondylitis carry the variant. Whilst not everyone with the variant develops the condition, those who carry the variant are up to eighty times more likely to develop it than non-carriers. Yet despite this knowledge, the mechanism by which the variant causes the disease is still unknown.

The researchers found that variants of the gene ERAP1 interact with HLA-B27 to affect disease susceptibility — one of the first confirmed examples of gene-gene interaction seen in humans. For individuals who carry HLA-B27, their risk of developing ankylosing spondylitis decreases by a factor of four if they also carry two copies of the protective variants of ERAP1.

ERAP1 plays a role in breaking down proteins within the body into smaller molecules known as peptides. The gene interacts with HLA-B27 to affect how these peptides are presented to the immune system. This is an essential process for mounting an immune response to invading pathogens, but when it goes awry it can result in the immune system causing inflammation and damaging tissue. The researchers found that some variants of ERAP1 protect against the development of ankylosing spondylitis by reducing the amount of peptide available to HLA-B27 within cells. The researchers believe that inhibiting ERAP1 may help treat the condition.

The researchers also analysed the genetic make-up of individuals with ankylosing spondylitis who did not carry the HLA-B27 variant and found associations with several genetic regions, the first time that associations have been found in HLA-B27 negative individuals. These findings indicate considerable similarity between the way HLA-B27 positive and negative ankylosing spondylitis develop.

Professor Matt Brown from the University of Queensland, Australia, says: “Our work shows the great value of partnering genetics research with functional investigations to determine the basic biology which leads to common diseases such as ankylosing spondylitis, the causes of which have remained an enigma for so long.

“At the moment, whilst we have effective treatments to suppress the inflammation in ankylosing spondylitis, we have no treatment to substantially improve its long-term outcome, particularly the chronic pain, marked loss of movement and disability and that are common consequences of this disease. We must be cautious about the promise that these findings offer, but they are a promising step in the right direction.”

Professor Alan Silman, Medical Director of Arthritis Research UK , which funded the preliminary work for the genetics research said the study was important, but added that it needed to be followed up before its significance could be measured clinically. “We’re supporting further intensive work needed to investigate whether these genetic targets could offer scope for novel treatment approaches,” he said.

Debbie Cook, Director of The National Ankylosing Spondylitis Society (UK) added: “We are delighted with the results of these genetic studies in ankylosing spondylitis which will help us to understand the causes of the disease better, and hopefully to develop new ideas about its treatment. Our members have been heavily involved in these studies with scientists at the University of Oxford over the past 10 years and it is good to see the progress that has been made. It has long been recognised that there is a genetic element to the condition and that it has a tendency to run in families. The identification of 14 genes involved in this process clearly helps to understand the reasons for this.

“Over the past ten years our members have been donating blood or saliva samples so that their DNA can be analysed. It is good to see that this truly global collaboration, involving teams in Australia and USA as well as the UK has been so worthwhile. We look forward to further developments in the future towards preventing or curing this persistent and painful disease that affects about 200,000 people in the UK alone.”

The study was funded in part by Arthritis Research UK, the Wellcome Trust and the Oxford Comprehensive Biomedical Research Centre ankylosing spondylitis chronic disease cohort.

 

Journal Reference:

  1. The Australo-Anglo-American Spondyloarthritis Consortium (TASC), the Wellcome Trust Case Control Consortium 2 (WTCCC2) et al. Interaction between ERAP1 and HLA-B27 in ankylosing spondylitis implicates peptide handling in the mechanism for HLA-B27 in disease susceptibilityNature Genetics, 2011; DOI: 10.1038/ng.873

 

Data from: sciencedaily.com